Новая модификация CAR-T-клеток улучшила их противоопухолевый эффект
Ученые из Швейцарии модифицировали CAR-T-клетки, улучшив их противоопухолевый эффект, сообщает EurekAlert! со ссылкой на Женевский университет. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Известно, что в условиях недостатка кислорода опухолевые клетки прибегают к специфическому механизму выживания: они метаболизируют аминокислоту глютамин как альтернативный источник энергии, данная реакция называется восстановительным карбоксилированием. Использование данного механизма позволяет опухолевым клеткам быстро пролиферировать. Ученые обнаружили, что Т-лимфоциты также используют данный механизм.
Однако выяснилось, что этот механизм не является необходимым для выживания CAR-T-клеток. Исследователи «выключили» данную реакцию в CAR-T-клетках мышей с лейкемией и множественной миеломой. При этом модифицированные CAR-T-клетки не теряли своей активности. Более того, противоопухолевый эффект модифицированных клеток превзошел ожидания исследовательской группы. Без специального «механизма выживания» клетки дольше сохраняют свою противоопухолевую функцию. Даже наоборот — и в этом суть открытия, — имеют тенденцию трансформироваться в Т-лимфоциты памяти.
Т-лимфоциты памяти играют ключевую роль во вторичном иммунном ответе. Они сохраняют память о ранее встречавшихся патогенах. Клетки могут использовать этот опыт при повторном появлении патогенов, быстрее реагировать на них и обеспечить гораздо более длительную иммунную защиту. Тот же принцип применим и к CAR-T-клеткам: чем больше количество клеток памяти, тем эффективнее противоопухолевый ответ и тем лучше клинический результат.
В основе данного эффекта лежит влияние реакции восстановительного карбоксилирования на эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов. Восстановительное карбоксилирование способствует образованию метаболитов, которые модифицируют белки-гистоны, влияя на упаковку ДНК и предотвращая доступ к генам, обеспечивающим продолжительность жизни клеток. При этом ингибирование данной реакции обеспечивает «открытое» состояние данных генов, что приводит к трансформации CAR-T-клеток в клетки памяти.