Пятничные чтения: Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of TH9 cells to promote allergic inflammation. Aran Son, Francoise Meylan, Julio Gomez-Rodriguez et al. Nature Immunology. 2023
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Immunology, проведенное учеными из Университета Питтсбурга и Национального института здоровья, раскрывает механизм действия редкого типа Т-хелперов, Th9, которые могут принимать участие в развитии аллергических реакций. Полученные данные делают возможным создание новых стратегий для лечения аллергических заболеваний у пациентов с высоким уровнем Th9-клеток.
«Th9-клеткам требуется определенная череда событий, чтобы появиться, также они недолговечны, что затрудняет их изучение. Более того, Th9 сохраняют функциональную активность даже при отсутствии антигена», — комментирует работу ее автор Даниэлла Шварц, доктор медицинских наук, доцент ревматологии.
Обычно Т-лимфоциты активируются при взаимодействии их рецептора со специфичным антигеном. Th9-клетки могут быть активированы без определенного антигена, что является их особенностью. Чтобы узнать больше о том, как Th9-клетки активируются при развитии аллергии, Шварц и ее команда оценивали уровень цитокина IL9, экспрессируемого Th9-клетками, у пациентов с атопическим дерматитом. Они обнаружили, что клетки Th9 у пациентов с аллергией, в отличии от здоровых добровольцев, активировались без воздействия антигена.
«Это говорит нам о том, что существует своего рода контрольная точка, которая предотвращает неспецифическую активацию клеток Th9 у здоровых людей», — поясняет Шварц. «У пациентов с аллергией мы предположили, что контрольная точка выходит из строя, поэтому вы получаете выработку цитокина даже без повторной стимуляции клеток антигеном».
Для большинства хелперных Т-клеток после того, как антиген взаимодействует с рецептором Т-клетки, связь ДНК с белками-гистонами в ядре ослабевает, открываются участки ДНК, которые кодируют цитокины. Когда больше нет антигена для стимуляции рецепторов Т-клеток, этот механизм выключается, но структура ДНК остается открытой, так что клетка готова к возможной встрече с антигеном. Шварц и ее команда обнаружили, что клетки Th9 имеют другой тип регуляции. Эти клетки активируются факторами транскрипции, называемыми STAT5 и STAT6, которые связываются с открытыми участками ДНК вокруг области, кодирующей IL9, для активации гена. Однако структура ДНК со временем «закрывается», прекращая продукцию IL9.
У здоровых людей этот механизм открытия и закрытия действует как контрольно-пропускной пункт для управления иммунными реакциями. Ученые предполагают, что у пациентов с аллергией эта контрольная точка нарушается, структура ДНК остается открытой, поддерживая включенным ген IL9 и провоцируя аллергическое воспаление.
На мышиной модели аллергической астмы с преобладанием Th9-ответа блокирование передачи сигналов JAK-STAT с помощью препарата тофацитиниб, одобренного для лечения ревматоидного артрита, атопического дерматита и других воспалительных заболеваний, привело к выраженному улучшению.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы JAK могут быть рассмотрены в качестве перспективной опции в терапии пациентов с аллергическими заболеваниями и экспансией клеток Th9. Однако, данный вопрос требует дальнейшего изучения с анализом различных нозологических форм.
Источник: Aran Son, Francoise Meylan, Julio Gomez-Rodriguez, Zenia Kaul, McKella Sylvester, Guido H. Falduto, Estefania Vazquez, Tamara Ha