Выявленная спираль в структуре рецептора TLR оказалась важная для запуска иммунного ответа
TLR (toll-like receptors, толл-подобные рецепторы) являются ключевыми патоген-распознающими рецепторами врожденного иммунитета. У этих рецепторов есть внешний фрагмент, связывающий антиген, и внутренний, запускающий каскад реакций. Биологи из России и Китая выяснили, что в составе TLR есть спираль, от структуры которой зависит, как среагирует TLR на опасность. Результаты работы, опубликованной в журнале Nature Communication, помогут в исследованиях механизмов врожденного иммунитета, а также в создании новых лекарственных препаратов.
В своей новой статье сотрудники Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (Москва) вместе с коллегами из Китая выяснили структуру и возможные функции мембранных фрагментов представителей четырех подсемейств TLR — TLR2, TLR3, TLR5 и TLR9, которые связывают бактериальные антигены (кроме TLR3, его специализация — РНК вирусы).
Ученые получили трехмерные структуры мембранных участков всех четырех рецепторов. Так им удалось обнаружить ранее неизвестную структуру с цитоплазматической стороны мембранного фрагмента рецептора. Он представляет собой небольшую ɑ-спираль из цепочки аминокислот, погруженную в мембрану. Далее авторы проанализировали ее последовательность и поняли, что она очень консервативна.
«Консервативность говорит о том, что какой-то участок белка в определенный момент оказался “совершенным” и важным в своих функциях настолько, что в дальнейшем практически не изменялся. Найденная ɑ-спираль оказалась сопоставима по консервативности с остатками внутриклеточного домена, который необходим для запуска сигнального каскада. Примечательно, что ее окружение в рецепторе оказалось не столь постоянным», — рассказывает первый автор статьи и исполнитель проекта, поддержанного РНФ, Федор Корнилов, младший научный сотрудник лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН.
Чтобы понять, чем же найденная спираль столь значима, ученые искусственно внесли в нее мутации, а затем наблюдали, что будет с измененными клетками. Однозначного ответа такие эксперименты не дали. Так, в последовательности аминокислотных остатков TLR2 оказались «закодированы» важные взаимодействия, необходимые для работы комплекса, тогда как мутации в примембранном регионе TLR1 не оказывают влияния на его работу.
«Роль того или иного примембранного региона, по-видимому, зависит от конкретного контекста или запускаемого сигнального каскада — в дальнейшем мы планируем подробнее изучить этот вопрос. Но уже сейчас наше исследование закрыло большое белое пятно в структурной биологии толл-подобных рецепторов: считая ранее изученный нами TLR4, теперь для всех пяти подсемейств человеческих рецепторов известно строение мембранных доменов. На основании полученных данных можно будет заниматься компьютерным дизайном новых лекарств от онкологических и аутоиммунных заболеваний, нацеленных на толл-подобные рецепторы», — подводит итог руководитель проекта, поддержанного РНФ, Константин Минеев, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ИБХ РАН.
Источник: Информация предоставлена пресс-службой Российского научного фонда для портала «Научная Россия» (https://scientificrussia.ru/)