Новые данные о развитии первичного иммунодефицита APDS2
Фосфоинозитид-3-киназа – PI3Kδ – фермент, влияющий на созревание, дифференцировку, пролиферацию и гомеостаз лимфоцитов. Дефекты субъединиц этого фермента приводят к развитию первичных иммунодефицитов – синдрома активации PI3Kδ 1-го типа (APDS1), ассоциированного с тяжелой лимфопролиферацией, инфекциями респираторного тракта, герпес-вирусными инфекциями и специфическими иммунологическими нарушениями, а также APDS2 – иммунодефицита с нарушением созревания В-клеток и синтеза иммуноглобулинов.
Несмотря на то, что генетическая основа данных иммунодефицитов была известна, клеточные и молекулярные механизмы этого нарушения не были изучены подробно. Ученые Института медицинских исследований Гарвана (Австралия) выявили клеточные изменения, приводящие к развитию синдрома APDS2. Результаты их работы были опубликованы в журнале Journal of Experimental Medicine в марте 2023 года.
В рамках своей работы ученые исследовали мышиную модель заболевания, созданную с помощью метода генной инженерии CRISPR/Cas9, а также иммунные клетки пациентов с APDS2. Ученые отметили, что к развитию APDS2 приводят гетерозиготные мутации потери функции (loss-of-function, LOF) в участке гена, кодирующего регуляторную субъединицу киназы PI3Kδ. К развитию APDS1, напротив, приводят гетерозиготные мутации приобретения функции (gain-of-function, GOF) в участке гена, кодирующего каталитическую субъединицу фермента.
В результате исследования было продемонстрировано, как LOF мутации гена PIK3R1 изменяют функциональную активность клеток иммунной системы. Ученые показали, что при развитии как APDS1, так и APDS2 наблюдаются схожие клеточные явления, в том числе снижение переключения В-клеток, а также дефект функции Tfh-клеток. Также были идентифицированы уникальные клеточные фенотипы, характерные для APDS2, в том числе дефект экспансии и созревания аффинности В-клеток мышей c LOF мутацией в гене Pik3r1 после иммунизации, а также снижение выживаемости мышиных детенышей, имеющих данную мутацию. Более того, между GOF и LOF мутациями при APDS1 и APDS2 соответственно были отмечены значительные различия в передаче иммунологических сигналов.
«Это исследование демонстрирует нам, что передача сигналов в иммунной системе должна быть тщательно сбалансирована, чтобы эффективно реагировать на инфекцию. Когда ее отключают, в иммунной системе возникают проблемы», — говорит доцент Элисса Диник, руководитель лаборатории передачи сигналов и активации лимфоцитов, соруководитель программы точной иммунологии в Гарване и первый автор статьи.
Эти результаты также говорят о сигналах, которые необходимы для достижения хорошего ответа на вакцины в целом. «Даже у людей, у которых нет этих двух редких генетических состояний, другие гены могут влиять на сигнальные пути, что может способствовать тому, что разные люди по-разному реагируют на вакцинацию», — говорит доктор Тина Нгуен, соавтор исследования, научный сотрудник Института Гарвана.
Полученные данные демонстрируют, насколько точно должна быть настроена передача сигналов иммунными клетками и как даже небольшие сбои могут привести к нарушению иммунитета. Полученные данные об иммунологическом сигналинге являются важным шагом на пути к пониманию молекулярных процессов и разработке таргетных и эффективных методов лечения заболеваний.
Источник: https://rupress.org/jem/article-abstract/220/6/e20221020/213955/Human-PIK3R1-mutations-disrupt-lymphocyte?redirectedFrom=fulltex