Пятничные чтения: HLA-E-Restricted Immune Responses Are Crucial for the Control of EBV Infections and the Prevention of PTLD. Hannes Vietzen, Philippe L. Furlano, Jan J Cornelissen, Georg A. Böhmig, Peter Jaksch, Elisabeth Puchhammer-Stöckl. Blood. 2022.

Учеными Венского медицинского университета идентифицирован механизм иммунного ответа при Эпштейн-Барр вирусной (ЭБВ) инфекции. Результаты исследования опубликованы в журнале Американского Общества Гематологов Blood.

Известно, что первичное инфицирование ЭБВ может вызывать инфекционный мононуклеоз, в то время как реактивация ЭБВ у пациентов после перенесенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ассоциирована с развитием посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ). В настоящее время остается не до конца понятным, почему инфекционный мононуклеоз развивается только у ограниченного числа пациентов, инфицированных ЭБВ, а также почему ЭБВ-ассоциированные ПТЛЗ развиваются лишь у части пациентов после трансплантации.

Основными эффекторными клетками противовирусного иммунного ответа при ЭБВ инфекции являются CD8+­ Т-лимфоциты и NK-клетки. Среди всех ЭБВ-специфичных CD8+­ Т-лимфоцитов часть связывается Т-клеточным рецептором с неклассической молекулой HLA – HLA-E. HLA-E является высоко консервативной молекулой и представлена в Европейской популяции только в двух аллельных вариантах, в связи с чем посредством HLA-E на поверхности инфицированной клетки может презентироваться ограниченное число антигенов ЭБВ (в частности, пептиды BZLF1 и LMP-1). Пептиды ЭБВ, презентируемые HLA-E, стабилизируют молекулу и при дальнейшем её связывании с рецептором NKG2A способствуют экспансии цитотоксических клеток.

В связи с тем, что HLA-E играет ключевую роль в иммунном ответе против ЭБВ, ученые в рамках настоящей работы исследовали то, какое значение имеют ЭБВ-специфичные HLA-E-ограниченные CD8+ T-клетки и HLA-E-опосредованные NKG2A+ клетки в реализации контроля над ЭБВ-инфекцией и в предупреждении развития ЭБВ-ассоциированных заболеваний.

В ходе настоящей работы была проанализирована большая когорта, составившая 1404 участников (992 пациента и 412 участников группы контроля). При проведении генетического анализа было выявлено, что в группе серопозитивных участников, не имевших симптомов ЭБВ инфекции, генотип HLA-E*0103/0103 встречался значительно чаще, чем в группе контроля, в то время как у пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз чаще встречался генотип HLA-E*0101/0101. Таким образом генотип HLA-E*0103/0103 может являться протективным фактором в отношении инфекционного мононуклеоза. Также было продемонстрировано, что вариант HLA-E*0103/0103 наиболее хорошо стабилизируется пептидом ЭБВ SQAPLPCVL, являющимся производным пептида BZLF1. SQAPLPCVL в свою очередь способствует пролиферации и активации ЭБВ-специфичных, HLA-E-ограниченных CD8+ T клеток, эффектно реализующих специфический противовирусный иммунный ответ.

«Наше исследование показало, что люди с вариантом гена HLA-E*0103/0103 имеют более низкий риск развития инфекционного мононуклеоза, чем те, у кого такого варианта нет. Наши эксперименты в лаборатории показали, что этот вариант гена связан с ярко выраженным ЭБВ-специфическим — неклассическим — иммунным ответом», — объяснил Ханнес Витцен из центра вирусологии Венского Медицинского Университета, первый автор исследования.

Более того, исследователи продемонстрировали, что риск клинической реактивации ЭБВ у иммунокомпетентных лиц, а также у иммунокомпрометированных реципиентов при трансплантации зависит от вариаций оси NKG2A/LMP-1/HLA-E. Штаммы ЭБВ, кодирующие определенные варианты пептида LMP-1, презентируемые через HLA-E, вызывают подавление NKG2A+ NK и CD8+ Т-клеток. Наличие штаммов ЭБВ, кодирующих оба описанных варианта, было ассоциировано с клинической реактивацией ЭБВ. Развитие ЭБВ-ассоциированных ПТЛЗ было тесно связано с присутствием как пептид-кодирующих штаммов ЭБВ, так и с экспрессией HLA-E*0103/0103 у хозяина.

Таким образом, HLA-E-ограниченный иммунный ответ и ось NKG2A/LMP-1/HLA-E могут стать новыми прогностическими маркерами ЭБВ-ассоциированных ПТЛЗ у реципиентов при трансплантации и должны учитываться при разработке будущих вакцин против ЭБВ.

«Этот иммунный ответ поддается измерению спустя годы после первоначальной инфекции ЭБВ и, как правило, обеспечивает длительную защиту от повторного заражения ЭБВ, поэтому, возможно, стоит сосредоточить наше внимание на этом механизме с целью разработки новых вакцин в будущем», — прокомментировал Ханнес Витцен.

«Сочетание неблагоприятного генетического варианта HLA-E с определенными пептидами ЭБВ также, по-видимому, играет важную роль в развитии ЭБВ-ассоциированных лимфом у реципиентов. Анализ штаммов ЭБВ, обнаруженных у этих пациентов, может быть полезен для выявления пациентов с высоким риском на ранней стадии и их своевременного лечения».

Источник: Hannes Vietzen, Philippe L. Furlano, Jan J Cornelissen, Georg A. Böhmig, Peter Jaksch, Elisabeth Puchhammer-Stöckl. HLA-E-Restricted Immune Responses Are Crucial for the Control of EBV Infections and the Prevention of PTLD. Blood, 2022; DOI: 10.1182/blood.2022017650