Антибиотики Novltex преодолевают множественную лекарственную устойчивость
Растущая устойчивость бактерий к антибиотикам - одна из ключевых проблем мирового здравоохранения, что стимулирует поиск новых противомикробных препаратов. Международная группа ученых создала новый класс антибиотиков, эффективный против патогенов с множественной лекарственной устойчивостью.
Отправной точкой для разработки новых антибиотиков послужил относительно недавно открытый класс антибиотиков Novo29 (также известный как кловибактин) из β-протеобактерий, который продемонстрировал высокую антимикробную активность. Макроциклическое кольцо Novo29 структурно похоже на Leu10-тейксобактин. Антибактериальная активность Novo29 обусловлена одновременным воздействием на пирофосфатные части нескольких предшественников пептидогликана (C55-PP, Lipid II и Lipid III) - мишеней, которые консервативны у бактерий, но отсутствуют в клетках млекопитающих.
Практическое использование Novo29 ограничено сложным синтезом и низким выходом (около 1%), а также необходимостью дорогостоящего D-гидроксиаспарагина (D-Hyn5). Для решения этих проблем ученые создали гибридные антибиотики Novltex, объединяющие макроцикл Leu10-тейксобактина (с доступным треонином вместо D-Hyn5) и N-концевой «хвост» Novo29.
Используя твердофазный пептидный синтез (SPPS) с микроволновым ускорением, удалось повысить выход до 25-30% и сократить циклы связывания до 10 минут, что делает процесс экономичным и масштабируемым.
Была синтезирована библиотека из 16 аналогов Novltex для изучения влияния конфигурации аминокислот на активность. Из первых десяти аналогов Аналог 4 (D-Leu2) показал многообещающие результаты против MRSA (МИК 2-4 мкг/мл), сопоставимые с ванкомицином. Выявлено, что правильное конформационное расположение гидрофобных остатков (Phe1 и Leu2) критично для взаимодействия с мембраной бактерий.
Для усиления мембранного взаимодействия была создана серия аналогов с заменой Leu2 на циклические гидрофобные аминокислоты, включая циклогексилаланин (Cha). Аналог 12 (Leu2Cha-Novltex) продемонстрировал наивысшую активность (МИК 0,25 мкг/мл), оказавшись в 32 раза эффективнее аналога с короткой боковой цепью, что подчеркивает важность оптимальной длины и гибкости боковой цепи.
Аналог 12 эффективно подавляет клинические МЛУ-штаммы MRSA и Enterococcus faecium (МИК 0,063-0,5 мкг/мл), включая штаммы, устойчивые к ванкомицину, даптомицину и другим антибиотикам. Препарат сокращает численность бактерий за 6 часов при низких концентрациях, быстрее и эффективнее ванкомицина, при этом не вызывая устойчивых мутантов.
Механизм действия сохраняет принцип Novo29: связывание с Lipid II (ключевым компонентом бактериальной стенки) и деполяризация цитоплазматической мембраны, что объясняет мощное бактерицидное действие. Аналог 12 демонстрирует хороший профиль безопасности - низкую токсичность и гемолитическую активность, что делает его перспективным для инъекционного применения.
Авторы считают, что Novltex могут стать основой нового поколения антибиотиков, а использование доступных компонентов решает ключевые проблемы масштабирования.