Антитело против цитруллинированного гистона спасло мышей от сепсиса
Авторы статьи в Nature Communications разработали гуманизированное моноклональное антитело к цитруллинированному гистону H3 (hCitH3-mAb), которое остановило развитие сепсиса у инфицированных мышей.
Сепсис — это системная воспалительная реакция на инфекцию, при которой микроорганизмы попадают в кровоток. Дисрегуляция иммунного ответа в этом состоянии приводит к повреждению органов и высокой смертности.
Нарушение регуляции иммунной системы затрагивает нейтрофилы и макрофаги. В частности, нейтрофилы выбрасывают избыточном количестве ДНК-ловушек, предназначенных для захвата патогенов (этот процесс называется нетозом), что способствует воспалению и повреждению тканей. Цитруллинированный гистон H3 (CitH3), известный как маркер нетоза, — это критический медиатор в патологии сепсиса.
В опытах с мышами, заражёнными синегнойной палочкой, введение hCitH3-mAb снижало смертность, уровень провоспалительных цитокинов и выраженность острого повреждения лёгких, одновременно усиливая фагоцитоз в лёгких, селезёнке и печени. Препарат хорошо переносился животными.
Для оценки динамики цитокинов исследователи разработали платформу PEdELISA — метод цифрового ИФА, позволяющий за два часа определить шесть ключевых цитокинов в минимальных объёмах плазмы. С её помощью они определили оптимальные временные окна для терапии антителом: при сепсисе, вызванном липополисахаридами, лечение оставалось эффективным в течение 3–15 часов, а при бактериальной инфекции критический рост цитокинов наблюдался уже через 12 часов.
Авторы также исследовали молекулярный механизм, лежащий в основе воспаления, вызванного CitH3: циркулирующий CitH3 активирует Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) на макрофагах, что запускает работу фермента PAD2, который цитруниллирует сам себя и перемещается в ядро. Так формируется порочный круг воспаления, который разрывает антитело hCitH3-mAb, восстанавливая функцию макрофагов.
Эти результаты подтверждают перспективность анти-CitH3-терапии при сепсисе и открывают возможности для её применения в других состояниях с выраженным воспалением, включая острый респираторный дистресс-синдром при коронавирусной инфекции и ишемически-реперфузионное повреждение тканей.
Источник: https://pcr.news/novosti/antitelo-protiv-tsitrullinirovannogo-gistona-spaslo-myshey-ot-sepsisa/