Найден белок, через который вирус клещевого энцефалита проникает в клетку
Вирус клещевого энцефалита (ВКЭ) относится к роду Orthoflavivirus семейства Flaviviridae, представители которого часто переносятся членистоногими. Помимо ВКЭ, к ним относятся вирусы Денге, Зика, Западного Нила и Повассана. Хотя флавивирусы ежегодно заражают сотни миллионов людей, механизмы их проникновения в клетки человека оставались неясными. Международная группа исследователей (США, Швеция, Франция) выявила клеточный белок, необходимый ВКЭ для инфицирования.
Вирус передается в основном через укусы иксодовых клещей (Ixodes persulcatus, Ixodes ricinus), реже - при употреблении непастеризованных молочных продуктов. Он поражает преимущественно центральную нервную систему, вызывая тяжёлые формы энцефалита с риском параличей и летальных исходов. Специфического лечения нет, однако вакцинация эффективно предотвращает тяжёлое течение болезни.
Геном ВКЭ - одноцепочечная РНК, кодирующая десять белков: три структурных (C, prM, E) входят в состав вириона, а семь неструктурных обеспечивают репликацию, экспрессию генов и подавление иммунного ответа. Проникновение вируса в клетку зависит от взаимодействия с поверхностными белками хозяина.
Чтобы определить эти белки, исследователи использовали полногеномный CRISPR-скрининг клеток линии A549. Он показал, что рецептор LRP8 (ApoER2) является ключевым фактором проникновения ВКЭ. Этот белок экспрессируется преимущественно в нейронах и глиальных клетках, что объясняет нейротропность вируса. Подавление LRP8 снижало заражаемость клеток, а его сверхэкспрессия возобновляла инфекцию. Аналоги LRP8 не обладали таким эффектом - вирус использует только этот рецептор.
Взаимодействие происходит через N-концевой лиганд-связывающий домен (LBD) LRP8, особенно через участки LA1-2. Эксперименты показали, что связывание возможно только при множественных контактах вирусного белка E в вирионоподобной форме с этими участками рецептора.
Было обнаружено, что мини-рецептор LA1-2-Fc, представляющий минимальную последовательность LRP8, может действовать как растворимая ловушка для ВКЭ, блокируя его проникновение в клетки. Он эффективно снижал инфекцию в клеточных линиях и в культуре нейронов человека, а также защищал мышей от летальной инфекции ВКЭ, предотвращая виремию и поражение мозга.
По словам руководителя исследования Картика Чандрана (Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, США), это первое подтверждение существования белкового рецептора, необходимого для заражения клеток флавивирусом. Открытие открывает путь к выявлению аналогичных рецепторов у других вирусов этого семейства и к созданию новых противовирусных средств.