Рецепторы боли в опухоли способствуют ее ускользанию от иммунного ответа
Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает шестое место по распространенности среди всех злокачественных опухолей. Поскольку значительная часть пациентов не отвечает на иммунотерапию, продолжается поиск факторов иммуносупрессии в микроокружении опухоли. Исследователи из США и Канады показали, что важную роль в иммуносупрессии играют нейроны.
ПРГШ развивается в зонах, иннервируемых черепными нервами. В опухолях обнаруживаются окончания ноцицепторов (нейронов, отвечающие за восприятия боли), тела которых расположены в ганглиях тройничного нерва. Известно, что они также взаимодействуют с меланомой и клетками иммунной системы, используя для коммуникации малые внеклеточные везикулы (МВВ) — мембранные пузырьки диаметром 50–150 нм, участвующие в прогрессии опухолей.
Чтобы изучить этот процесс, авторы применили мышиные сингенные модели (модель опухоли, полученная путем трансплантации животному опухолевых клеток того же генетического фона, что и у используемой линии) ПРГШ. При инактивации генов ГТФаз, необходимых для секреции МВВ, рост опухоли замедлялся, а у мышей без ноцицепторов блокировался полностью. Таким образом, МВВ опухолевых клеток привлекают нейроны и стимулируют развитие болезни.
Нейроны в опухоли подвергались транскрипционным изменениям и продуцировали больше нейропептидов, включая вещество Р, которое расширяет сосуды и привлекает иммунные клетки. В кокультуре с опухолевыми клетками нейроны активнее выделяли цитокины, включая интерлейкин-6 (IL-6). Его повышение было связано как с МВВ опухоли, так и с действием вещества Р.
IL-6 усиливал приток миелоидных супрессорных клеток (MDSC), подавляющих иммунный ответ. У мышей без ноцицепторов уровень MDSC был ниже, а среда после кокультуры нейронов с опухолевыми клетками индуцировала дифференцировку костномозговых клеток в MDSC и истощение CD8+ T-клеток.
Таким образом, в опухолевом микроокружении формируется замкнутая петля: МВВ опухоли рекрутируют нейроны, стимулируя секрецию вещества Р, которое запускает продукцию IL-6, привлекающего супрессорные клетки и ослабляющего Т-клеточный ответ. Авторы подчеркивают: сенсорные нейроны играют активную роль в ускользании опухоли от иммунного надзора. Иммунотерапию ПРГШ и меланомы следует дополнять подходами, нацеленными на нейрональные механизмы.