Международный анализ показал: вирулентность S. pyogenes определяется не только классическими генами патогенности
Streptococcus pyogenes — распространённый бактериальный патоген человека, вызывающий как лёгкие, так и тяжёлые, потенциально смертельные инфекции. Среди его многочисленных генотипов особый интерес представляют штаммы типа emm89 (типировка по гену M-белка), которые в последние десятилетия чаще всего выявляют у пациентов с инвазивными формами заболевания. Ранее были описаны мутации, повышающие вирулентность, например в регуляторной системе CovR/S (control of virulence regulator/sensor — регулятор вирулентности/сенсор), однако они объясняют лишь часть случаев тяжёлых инфекций. Это указывает на существование других, пока не выявленных генетических факторов.
В новом исследовании японские учёные провели масштабный пангеномный поиск ассоциаций (pan-GWAS, pangenome-wide association study — пангеномное исследование ассоциаций по всему геному) на 311 изолятах emm89 из Японии и 666 штаммах из других стран, чтобы определить мутации и гены, связанные с инвазивным фенотипом.
Анализ включал:
- поиск SNP (single nucleotide polymorphism — однонуклеотидных полиморфизмов) и инделов (insertions/deletions — вставок и делеций) в коровых генах;
- оценку наличия/отсутствия генов;
- GWAS по вариантам в межгенных областях.
В японской когорте выявлено 17 SNP/инделов в 13 коровых генах, включая делеции в covS, ассоциированные с тяжёлыми инвазивными формами. Десять из них, включая делеции в covS, встречались и в глобальной выборке. Обнаружена также мутация fhuB T218C (замена тимина на цитозин), связанная с неинвазивными формами заболевания.
Экспериментально введённая в инвазивный штамм мутация fhuB T218C, изменяющая транспорт железа (замена аминокислоты валин→аланин), снижала выживаемость бактерий в человеческой крови, изменяла экспрессию ключевых генов вирулентности и повышала чувствительность к эритроцитам, гранулоцитам и системе комплемента.
В глобальной когорте найдено 1075 значимых SNP/инделов в 360 коровых генах. Выявлены и гены, связанные с инвазивностью: два — в японской выборке и 169 — в глобальной, включая фаговые и мобильные элементы. При этом значимой связи с наличием классических генов вирулентности не обнаружено, что указывает: переход к инвазивной форме обусловлен не приобретением новых факторов патогенности, а перенастройкой регуляторных и метаболических путей.
Авторы приходят к выводу, что инвазивный фенотип emm89 S. pyogenes формируется множеством независимых генетических механизмов. Наряду с глобальными мутациями, такими как делеции в covS, существуют локальные варианты, например fhuB T218C в Японии, ослабляющие вирулентность. Это подчёркивает разнообразие эволюционных путей патогенности и усложняет разработку универсальных вакцин.