Обеднять кишечный микробиом могут не только антибиотики
Нарушение микробиома кишечника может иметь широкий спектр последствий для здоровья. Один из факторов, воздействующих на микробиоту — это прием лекарственных препаратов, среди которых наиболее очевидными кажутся антибиотики. Однако ими все не ограничивается — авторы статьи в Nature проанализировали данные более миллиона человек и выявили препараты, способные изменить состав микробиома и тем самым повысить риск кишечных инфекций.
Исследователи проанализировали данные о применении рецептурных лекарств и клинические диагнозы свыше миллиона пациентов за 15 лет. Для выявленных случаев инфекций ЖКТ они установили 60-дневный период, непосредственно предшествовавший заболеванию, и контрольный 60-дневный период перед ним. В оба этих «окна» ученые оценили подверженность воздействию медикаментов.
Анализ указал на несколько ожидаемых классов препаратов, таких как антибиотики, иммунодепрессанты и противодиарейные средства. Однако также он выявил менее очевидные классы, которые повышают риск инфекций ЖКТ не менее сильно: противодиарейные средства, антигистаминные, психотропы, антациды и др. По результатам анализа они отобрали 21 препарат‑кандидат для экспериментов на мышах.
Каждый из препаратов, а также контрольный раствор, давали мышам дважды в сутки два дня подряд. До начала эксперимента и через 12 часов после приема последней дозы у животных собирали образцы фекалий для секвенирования генов 16S рибосомальной РНК (рРНК), чтобы отследить изменения в микробиоме. После этого животных инфицировали Salmonella enterica серовар Typhimurium (S. T,) — штаммом, лишённым T3SS‑1 (основного медиатора воспаления) и потому не вызывающим яркого воспаления, которое само по себе нарушает микробиоту. Среди 21 препарата четыре (дигоксин, клоназепам, пантопразол и кветиапин) особенно усиливали колонизацию патогена: нагрузка S. Tm в фекалиях у мышей через 12 ч после заражения резко выросла без прямой антимикробной активности в культуре.
Для дальнейшего анализа ученые выбрали дигоксин — сердечный гликозид, — так как его взаимодействие с микробиомом достаточно хорошо изучено. Дальнейшее исследование показало, что дигоксин усиливал колонизацию микробиома патогеном путем снижения в составе нескольких лактобацилл и сегментированных нитчатых бактерий (Candidatus savagella, SFB): микроскопия и 16S‑сиквенирование прямо указывали на резкое уменьшение SFB, уникальное для дигоксина в сравнении с другими тестируемыми препаратами. Известно, что дигоксин взаимодействует с транскрипционным фактором иммунных клеток RORγt (орфанный рецептор ретиноевой кислоты‑подобный γ, вариант t), и авторы проверили, опосредует ли RORγt обнаруженный эффект. Анализ кишечного микробиома у мышей с разными популяциями иммунных клеток показал, что дигоксин влияет на содержание SFB через T-хелперы (TH17) — это одна из популяций, экспрессирующих RORγt. Транскриптомный анализ выявил, что дигоксин через RORγt-опосредованное повышение экспрессии β‑дефензина 39 нарушает микробную экосистему, ослабляя её сопротивляемость патогенам.
Результаты подтвердились и на мышах, кишечник которых был колонизирован человеческой микробиотой. Почти половина исследованных препаратов, не будучи антибиотиками, изменяла состав микробиома или восприимчивость к инфекции. Эта работа подчёркивает важность учёта побочных эффектов обычных препаратов на микробиоту и предлагает новые ориентиры для разработки более безопасных лекарственных стратегий.
Источник: https://pcr.news/novosti/obednyat-kishechnyy-mikrobiom-mogut-ne-tolko-antibiotiki/