Пептиды помогают бороться со стафилококковой инфекцией, подавляя чувство кворума
Бактерии рода Staphylococcus, включая как комменсальные, так и патогенные виды, используют систему чувства кворума (QS) для регуляции коллективного поведения. Основу этой системы составляют аутоиндуцирующие пептиды (AIP), активирующие agr-локус (accessory gene regulator), ответственный за экспрессию вирулентных факторов (образование биопленки, адгезия, выработка токсинов). Ингибирование этой системы всё активнее рассматривается как перспективное направление антивирулентной терапии, особенно при инфекциях, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами Staphylococcus aureus (MRSA). Однако подавляющее большинство исследований до сих пор сосредотачивались на QS-механизмах самого S. aureus, тогда как взаимодействия между другими видами стафилококков и их AIP оставались малоизученными.
Команда учёных из Дании и Бельгии провела масштабный систематический анализ, охвативший 21 вид стафилококков, включая комменсальные и патогенные штаммы. Исследователи идентифицировали шесть ранее неизвестных пептидов, доведя общее число известных AIP до 37. Все пептиды были синтезированы химически и протестированы на восьми репортерных штаммах (генетически модифицированные бактериальные клетки, в которые встроен так называемый репортёрный ген. Этот ген начинает экспрессироваться, когда активируется определённая клеточная система — в данном случае система agr, связанная с кворум-сенсингом).
Рисунок: интерференция в системе кворум-сенсинга у совместно обитающих стафилококков.
В рамках картирования взаимодействий было изучено 280 комбинаций «пептид–рецептор», моделируя контакты как между видами, так и между штаммами человека и животных. Оказалось, что 79% взаимодействий носили ингибирующий характер — важный результат, учитывая возможное применение таких пептидов в терапии инфекций.
Наибольший интерес вызвали AIP, продуцируемые Staphylococcus simulans — видом, обитающим на коже сельскохозяйственных животных. Один из его пептидов, AIP-II, оказался наиболее мощным известным ингибитором QS у S. lugdunensis, S. aureus и S. epidermidis. Он был выбран для SAR-анализа: учёные синтезировали серию его модифицированных аналогов, чтобы установить, какие участки молекулы отвечают за ингибирующую активность.
Во-первых, исследователи доказали, что даже при 15-дневном воздействии пептида in vitro MRSA не развивал устойчивости к нему. Во-вторых, у мышиной модели кожной инфекции однократное применение AIP-II наравне с ежедневным нанесением мази с фузидовой кислотой снижало размеры кожных поражений и бактериальную нагрузку. Это свидетельствует о том, что пептид способен эффективно «отключать» agr-систему даже у уже активных инфекций.
Таким образом, авторам удалось не только создать подробную карту взаимодействий QS-систем у стафилококков, но и выявить перспективные ингибиторы, способные модулировать вирулентность. Особое внимание заслуживают пептиды S. simulans, обладающие высокой активностью и низким риском формирования устойчивости, что делает их перспективными кандидатами для разработки препаратов против MRSA и других патогенных стафилококков.