Антибиотик ципрофлоксацин может послужить шаблоном для создания новых препаратов от гипертензии
У традиционных ингибиторов ангиотензин‑превращающего фермента бывают побочные эффекты из-за их неспецифического действия. Группа ученых из Великобритании и Южной Африки показала в исследовании, что антибиотик ципрофлоксацин подавляет активность только того домена АПФ, который отвечает за превращение неактивного ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, не затрагивая другие домены.
Традиционные ингибиторы АПФ широко применяются для лечения гипертензии, однако их длительный прием может сопровождаться нежелательными побочными эффектами, такими как сухой кашель и ангионевротический отек. Это происходит из-за того, что традиционные ингибиторы АПФ действуют на каталитический центр фермента и неспецифически блокируют функции N- и C-доменов. В поисках более избирательных молекул группа ученых из Великобритании и Южной Африки предположила, что антибиотик ципрофлоксацин может ингибировать активность АПФ, действуя через экзосайт на С-домене, тем самым избирательно влияя на функцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II, не затрагивая другие активные участки. Это может снизить риск развития побочных эффектов.
Для проверки гипотезы авторы провели серию кинетических экспериментов, в которых измеряли активность АПФ в присутствии ципрофлоксацина. Одновременно с этим с помощью рентгеновской кристаллографии определяли трехмерную структуру комплекса АПФ и ципрофлоксацина, что позволило локализовать место связывания молекулы и показать, что это происходит вдали от каталитического центра фермента.
Структурные данные подтвердили, что молекула антибиотика не препятствует другим физиологическим функциям фермента. Вместо этого он прочно связывается с экзосайтом на С-домене, что нарушает взаимодействие фермента с ангиотензином I и мешает его преобразованию в ангиотензин II.
Ципрофлоксацин в своей естественной форме обладает недостаточной аффинностью для клинического применения. Более того, сообщалось, что антибиотик способен вызывать побочные эффекты, такие как почечная недостаточность и повышенный риск разрыва аорты, особенно при использовании в сочетании с иАПФ эналаприлом и лизиноприлом. Однако ципрофлоксацин может послужить ценным шаблоном для разработки новых аллостерических ингибиторов C-домена ACE с потенциально менее выраженными нежелательными явлениями при сохранении эффективности терапии.