Хемокины убивают бактерии, не вызывая устойчивости к противомикробным препаратам, связывая анионные мембранные фосфолипиды
Исследователи из США показали, что бактериостатическое и бактерицидное действие хемокинов зависит от того, способны ли они связаться с анионными фосфолипидами на мембране микроорганизма, такими как фосфатидилглицерин и кардиолипин. Бактерии с недостатком кардиолипина менее чувствительны к хемокинам. Эти соединения не вызывают резистентности у микроорганизмов, а также инактивируют устойчивые к антибиотикам бактерии.
Считается, что антимикробные пептиды (AMP) убивают бактерии, взаимодействуя с их отрицательно заряженными мембранами. Они таргетируют небелковые структурные элементы и действуют быстрее обычных антибиотиков, поэтому считается, что AMP не будут приводить к развитию резистентности у бактерий.
AMP — важный компонент врожденного иммунитета; у человека были обнаружены семейства кателицидинов, гистатинов, лектинов и дефензинов. Но некоторые хемокины также обладают прямым противомикробным действием (хотя обычно считается, что их основная функция — координация миграции лейкоцитов).
Хемокины имеют структурное сходство с AMP. Хотя их антибактериальные свойства известны давно, механизмы действия изучены недостаточно. Недавнее исследование американских учёных показало, что некоторые хемокины способны связывать анионные фосфолипиды мембран — фосфатидилсерин (PS) и кардиолипин (CL). PS у млекопитающих обычно расположен на внутренней стороне мембраны и появляется снаружи при апоптозе. CL в норме отсутствует в мембранах эукариот, но присутствует у бактерий, как грамположительных, так и грамотрицательных.
В новой работе ученые исследовали роль взаимодействий хемокинов с CL и PS в уничтожении бактерий.
В экспериментах CXCL9 и CCL20 эффективно уничтожали E. coli, превосходя по активности β-дефензин 3, но уступая AMP рыб — протамину. Изучая хемокины, активные против E. coli и S. aureus, исследователи обнаружили, что CCL11, CCL19, CCL20, CCL21, CXCL9 и CXCL11 проявляли антимикробное действие, тогда как CCL22, CCL23, CXCL5 и CXCL8 — нет. Активные хемокины связывались с анионными фосфолипидами — PG и CL, но не с катионным lysPG или нейтральным PE. Неактивные хемокины не связывались ни с одним из фосфолипидов.
Липосомы с CL или PG дозозависимо снижали антимикробную активность CXCL11 и CCL20 против E. coli, а также CXCL9 и CXCL11 против S. aureus.
Даже у мутантного штамма E. coli BKT12 с низким содержанием CL, но высоким уровнем PG, антимикробные хемокины сохраняли активность. Это подтверждает, что PG тоже может быть мишенью.
При взаимодействии с грамотрицательными бактериями все хемокины и протамин в какой-то степени связывались с полноразмерным липополисахаридом (LPS). Однако только антимикробные хемокины и протамин связывались с минимальной формой LPS и проникали через внешнюю мембрану.
Важно, что у E. coli не развивалась устойчивость к CCL20. В дальнейших экспериментах подтверждено: антимикробные хемокины уничтожают даже устойчивые к антибиотикам бактерии, не вызывая развития резистентности.
Способность хемокинов связываться с анионными фосфолипидами, такими как PG и CL, определяет их антимикробную активность. Это открывает новые возможности для разработки препаратов на их основе.