Инфузид — перспективный новый антибиотик против стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью
Проблема антибиотикорезистентности переросла из теоретической угрозы в ежедневную практическую проблему для клиницистов и исследователей. Большинство таких инфекций вызываются высокоприоритетными, по оценке ВОЗ, патогенными микроорганизмами из группы ESKAPE: Enterococcus sp., Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter sp.
Ученые из Индии и Франции синтезировала новое антибактериальное вещество, эффективное против S. aureus и Enterococcus sp., вызывающих значительную часть внутрибольничных инфекций. Результаты работы опубликованы в журнале Microbiology Spectrum.
При разработке формулы антибиотика ученые взяли за основу гидразоны — азотсодержащие соединения, которые используются в медицине для производства новых препаратов. В ходе механохимического синтеза были получены 17 различных вариантов соединений гидразонов с ванилином и фуранилальдегидами, одно из которых селективно и наиболее эффективно действовало на S. aureus и Enterococcus sp. Это соединение получило название инфузид.
В ходе экспериментов оказалось, что инфузид не действует на грамотрицательные бактерии, только проявляет умеренную активность в отношении штамма E. coli ATCC 25922. Активность инфузида в присутствии нонапептида полимиксина B (PMBN), который увеличивает проницаемость внешней мембраны грамотрицательных бактерий, возрастала в восемь раз, то есть препарат малоэффективен в отношении этой группы микроорганизмов, если их внешняя мембрана не повреждена. Соотношение минимальной ингибирующей и бактерицидной концетраций (МИК/МБК) для инфузида составило 1, то есть препарат относится к бактериостатическим антибиотикам и замедляет рост патогенов, но не убивает их. При этом инфузид специфичен к бактериальным клеткам и не токсичен для эукариотических клеток, в том числе не вызывает гемолиза эритроцитов человека.
Тестирование инфузида на панели из нескольких бактериальных штаммов (золотистого стафилококка — десять метициллинрезистентных и три ванкомицинрезистентных, а также восемь штаммов Enterococcus sp., включая три устойчивых к ванкомицину) показало, что препарат в равной степени высокоэффективен против всей панели бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. В частности, против S. aureus ATCC 29213 инфузид оказался эффективнее ванкомицина (обычно применяемого при терапии резистентных инфекций), а кроме того, продемонстрировал постантибиотический эффект, длившийся семь часов — больше, чем при воздействии ванкомицина или левофлоксацина (два с половиной часа).
По результатам исследования эффективности инфузида в сочетании с другими антибиотиками ученые сообщают о его синергическом эффекте против золотистого стафилококка, в том числе и с множественной лекарственной устойчивостью, в комбинации с антибиотиками-ингибиторами синтеза белка: с линезолидом (ингибирует 50S субъединицу рибосом) и частичном синергическом эффекте в комбинации с гентамицином и миноциклином (ингибируют 30S субъединицу).
Наконец, инфузид в концентрации 10×МИК (минимальной ингибирующей концентрации) оказался в два раза эффективнее левофлоксацина против бактериальных биопленок — многоклеточных сообществ бактерий, устойчивых к иммунным и антимикробным агентам. Так как золотистый стафилококк способен проникать внутрь эукариотических клеток, ученые проверили, насколько инфузид в комбинации с ванкомицином эффективен против S. aureus, инфицировавшего мышиные макрофаги J774. Оказалось, что в концентрации 5×МИК инфузид превосходит ванкомицин по эффективности против внутриклеточного заражения золотистым стафилококком. То есть, новый препарат может использоваться для борьбы с бактериями в измененных метаболических состояниях, таких как биопленка и внутриклеточная инфекция. По способности вызывать резистентность у S. areus инфузид сопоставим с левофлоксационом.
Максимально переносимая доза инфузида превышала 200 мг/кг. Тестирование препарата в чистом виде и в комбинации с другими антибиотиками (линезолид, гентамицин) на мышах с кожной инфекцией, вызванной золотистым стафилококком, в том числе и с множественной лекарственной устойчивостью, подтвердило его эффективность.
Исследователи подчеркивают, что инфузид продемонстрировал зависящую от концентрации бактерицидную активность против различных штаммов S. aureus, в том числе против биопленок и внутриклеточной инфекции. При этом по структуре он не похож ни на один из одобренных FDA препаратов, что говорит о большом потенциале его применения против грамположительных высокоприоритетных патогенов.