Антитело против CD36 нормализует активность иммунных клеток в опухолевой микросреде
Новое гуманизированное антитело PLT012 блокирует белок CD36 — транспортер липидов, активируемый в иммунных клетках, инфильтрирующих опухоли печени. Это помогает восстановить подавленный иммунный ответ: снижается активность иммуносупрессивных клеток, усиливается функция эффекторных. В экспериментах на мышах и обезьянах PLT012 показало хорошую эффективность и переносимость. Опыты с образцами опухолей подтвердили желаемые изменения иммунного профиля в человеческой ткани.
Гепатоцеллюлярная карцинома и метастазы в печень по-прежнему сложно поддаются лечению, в том числе из-за способности опухолей формировать иммуносупрессивную микросреду. При метаболическом стрессе Treg-клетки активируют CD36 для поглощения липидов и выживания, что усиливает их подавляющее действие на иммунитет. Особенно критична роль CD36 при метастазах в печени: высокий уровень белка и нарушение липидного обмена подавляют иммунный ответ. Treg блокируют защитные реакции, CD8+ Т-клетки истощаются, что делает опухоль устойчивой к терапии.
Исследователи из Pilatus Biosciences (Швейцария) и Elixiron Immunotherapeutics (Тайвань) выдвинули гипотезу, что блокада CD36 поможет снять метаболические ограничения и восстановить противоопухолевый иммунитет. С помощью фагового дисплея и мутагенеза было создано антитело PLT012, относящееся к IgG4 и оптимизированное для снижения побочных эффектов и устойчивости к агрегации.
PLT012 эффективно блокировало липидный транспорт в культурах клеток и опухолевых инфильтратах. В модельных экспериментах на мышах с раком печени и метастазами толстой кишки антитело замедляло рост опухоли и повышало выживаемость. Препарат оказался эффективен как в «горячих», так и в «холодных» опухолях и даже на фоне диеты с высоким содержанием жиров.
PLT012 снижало количество Treg, увеличивало долю активных CD8+ Т-клеток и восстанавливало ответ на иммунотерапию. При добавлении к стандартной терапии (анти-PD-L1 и анти-VEGF) эффективность заметно возрастала: полная регрессия опухолей наблюдалась у 45% мышей против 27% в контрольной группе.
Ключевым этапом исследования стало изучение безопасности PLT012 на обезьянах, у которых CD36 имеет схожие с человеческими характеристики. PLT012 хорошо переносился: даже при высоких повторных дозах не было выявлено серьезных побочных эффектов. На образцах опухолей пациентов PLT012 также вызывало желаемые изменения иммунного профиля: увеличение доли активных CD8+ Т-клеток и снижение Treg.
Таким образом, антитело PLT012 демонстрирует новый, «первый в своем классе» подход к иммунотерапии рака, ориентированный на коррекцию опухолевой микросреды и восстанавливающий противоопухолевый иммунный ответ. Хорошая переносимость у обезьян и положительные результаты на образцах человеческих опухолей подчеркивают перспективность PLT012 для клинических исследований.