Стресс мешает фибробластам кожи бороться с бактериальной инфекцией
Американские исследователи обнаружили, что стресс у мышей повышает восприимчивость к кожным инфекциям, вызванным Staphylococcus aureus. Он подавляет антимикробную активность дермальных фибробластов, нарушает адипогенез и снижает выработку кателицидина — антимикробного пептида. Этот эффект связан с активацией сигнального пути TGFβ под действием адреналина. Блокировка этого пути или удаление соответствующих рецепторов повышало устойчивость к инфекции.
Стресс активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и симпатическую нервную систему, что приводит к выбросу катехоламинов и глюкокортикоидов, которые могут влиять на иммунный ответ. В исследовании, опубликованном в Science, учёные показали, как стресс влияет на течение кожных инфекций у мышей.
Для моделирования стресса применяли кратковременную иммобилизацию животного, после чего в кожу вводили S. aureus. У животных, подвергшихся стрессу, очаги инфекции были крупнее, бактериальная нагрузка — выше, а уровни адреналина, норадреналина и кортикостерона — повышены. Масса тела снижалась. Адреналэктомия устраняла эти эффекты. Аналогично действовали α- и β-адреноблокаторы. Введение адреналина усиливало инфекцию, а химическая симпатэктомия, напротив, уменьшала.
РНК-секвенирование показало, что стресс угнетает экспрессию генов липидного обмена и нарушает работу фибробластов. Эти эффекты исчезали после адреналэктомии. Гистологическое исследование выявило истончение подкожной жировой клетчатки и снижение накопления липидов в дерме. Липидный анализ показал снижение триглицеридов и рост уровня свободных жирных кислот — признак липолиза. qPCR-анализ при этом показал снижение экспрессии факторов адипогенеза.
Чтобы детальнее оценить клеточные изменения, ученые применили РНК-секвенирование единичных клеток (scRNA-seq) к более 15 тысячам клеток кожи. Стресс снижал долю фибробластов и повышал представленность кератиноцитов, нейтрофилов и T-клеток.
Анализ экспрессии генов показал, что стресс резко снижает уровень антимикробного пептида кателицидина (Camp) в коже, особенно в дермальных фибробластах, проходящих через адипогенез. При этом экспрессия Camp в других клетках не изменялась. Нокаут Camp в фибробластах повышал чувствительность к S. aureus даже без стресса.
В экспериментах in vitro добавление адреналина в культуру предшественников адипоцитов угнетало адипогенез, а также уменьшало выработку антимикробного пептида LL37 (человеческого аналога мышиного CRAMP) и антимикробную активность клеток.
Дальнейший анализ показал активацию TGFβ-сигналинга при стрессе: повышались уровни TGFβ1/2 в плазме и экспрессия Tgfb1, Tgfb3 в коже. Блокировка сигнального пути с помощью антител или ингибитора рецептора TGFβ восстанавливала экспрессию Camp и снижала бактериальную нагрузку. У мышей с нокаутом рецептора TGFβ2 в фибробластах даже на фоне стресса сохранялся синтез кателицидина и устойчивость к инфекции.
Таким образом, авторы впервые показали, что стресс ослабляет иммунитет в коже не только системно, но и через активацию конкретного сигнального пути в кожных фибробластах и подавление синтеза антимикробного пептида. Это открывает возможности для терапии в виде местных препаратов, подавляющих TGFβ-сигналинг или блокирующих адренорецепторы кожи, что может помочь в лечении гнойных кожных инфекций.
Источник: https://pcr.news/novosti/stress-meshaet-fibroblastam-kozhi-borotsya-s-bakterialnoy-infektsiey/