Регуляторные T-клетки подавляют болевой ответ у самок мышей, но не у самцов
Ученые из США и Великобритании обнаружили, что регуляторные T-клетки (Treg) в оболочках спинного мозга снижают болевую чувствительность у самок мышей, но не у самцов. Treg синтезируют энкефалины, которые воздействуют на δ-опиоидные рецепторы сенсорных нейронов, что снижает их возбудимость и подавляет передачу болевых сигналов. Этот механизм контроля ноцицепции зависит от половых гормонов, а не от генотипа, и функционирует независимо от классической иммуносупрессивной роли Treg. Повысить толерантность к боли можно с помощью интерлейкина 2, стимулирующего пролиферацию и активность Treg. Результаты работы опубликованы в журнале Science.
Известно, что женщины чаще страдают от хронической боли, чем мужчины. При этом выраженность боли может колебаться в зависимости от уровня половых гормонов и меняться на фоне гормональной терапии. Эти наблюдения предполагают существование полового диморфизма в ноцицепции, однако биологические механизмы этих различий не до конца ясны.
Регуляторные T-клетки (Treg) представляют собой субпопуляцию CD4+ T-лимфоцитов, экспрессирующих транскрипционный фактор FOXP3, который кодируется геном на X-хромосоме. Этот транскрипционный фактор контролирует иммуносупрессивную активность Treg и играет важную роль в процессах тканевой репарации и поддержании физиологического гомеостаза. Ученые из США и Великобритании исследовали функции Treg, локализованных не в классических лимфоидных органах, а в менингеальных оболочках спинного мозга. В отличие от классических Treg, эти клетки формировали тесные связи с сенсорными нейронами, особенно в пояснично-крестцовом отделе — области, ответственной за иннервацию нижних конечностей и тазовых органов. Исследователи обнаружили, что эти клетки активно экспрессируют ген Penk, кодирующий предшественники энкефалинов, которые обычно выделяются нейронами, а не иммунными клетками. При этом Treg сохраняли экспрессию FOXP3 и иммуносупрессивный потенциал, что указывает на их гибридную природу, сочетающую признаки классических регуляторных функций с новой нейромодуляторной ролью.
Ученые использовали генетически модифицированных мышей линии Foxp3-DTR с геном рецептора дифтерийного токсина (DTR), помещенным под контроль промотора Foxp3. Чтобы избежать системного эффекта, токсин вводили интратекально (то есть в спинномозговой канал или субарахноидальное пространство). Под действием токсина Treg погибали. Для оценки болевой чувствительности применяли стандартные поведенческие тесты, которые включали механическую стимуляцию нитями фон Фрея и температурное воздействие.
Исчезновение Treg значительно снижало болевой порог механической боли исключительно у самок, не влияя на чувствительность к термическим стимулам или двигательные функции. Молекулярные исследования подтвердили, что энкефалины, выделяемые Treg, воздействуют на δ-опиоидные рецепторы, которые в большом количестве содержатся в сенсорных нейронах, участвующих преимущественно в восприятии механических стимулов.
Особое внимание исследователи уделили гормональной регуляции этого механизма. Они использовали модель, позволяющую разделить влияние половых хромосом и гормонов. Оказалось, что эффект зависел именно от гормонального фона, а не хромосомного набора — как XX, так и XY-животные с женским гормональным статусом были подвержены Treg-зависимой регуляции боли. Овариэктомия при этом повышала чувствительность к боли, которая восстанавливалась только при совместном введении эстрогена и прогестерона, но не каждого гормона по отдельности. Эффект снижения порога ноцицепции также наблюдался при введении фулвестранта, селективного ингибитора эстрогеновых рецепторов.
Кроме того, ученые исследовали влияние на восприятие боли интерлейкина 2 (IL-2), цитокина, способного селективно стимулировать пролиферацию и активность Treg. Для этого использовалась модель нейропатической боли, полученная методом избирательного повреждения нерва. Интратекальное введение IL-2 увеличивало популяцию менингеальных Treg и снижало болевую чувствительность у самок. Этот эффект полностью зависел от наличия эстрогена — у животных без яичников и мышей, получавших фулвестрант, антиноцицептивное действие IL-2 отсутствовало. При этом эффект распространялся лишь на восприятие механической боли, когда как температурная чувствительность и двигательные функции не изменялись.
Учитывая выраженную зависимость механизма от гормонального статуса, в будущем возможно создание стратегий терапии, адаптированных для женщин с хронической болью. Однако необходимо проведение дополнительных исследований, изучающих, как именно эстроген действует на Treg, насколько похожи эти механизмы у мыши и человека, как на них влияют менструальный цикл и менопауза, и можно ли модулировать активность менингеальных Treg другими способами, помимо IL-2.