Вирус, покрытый антителами, может спровоцировать аутоиммунный ответ
На фоне гепатита С часто развиваются аутоиммунные реакции. Ученые из Австралии опровергли классическую гипотезу антигенной мимикрии, объясняющую этот феномен, и предложили собственную модель, согласно которой антигенным стимулом, вызывающим аутоиммунный ответ, является вирусная частица, покрытая иммуноглобулинами человека. Возможно, подобные процессы участвуют и в патогенезе других аутоиммунных заболеваний.
Существование связи между инфекционными и аутоиммунными заболеваниями хорошо известно. Для некоторых инфекций причинная связь с аутоиммунной патологией практически доказана. Тем не менее ее природа изучена недостаточно. Ученые из Института медицинских исследований Гарвана и других научных центров Австралии исследовали эту связь на примере криоглобулинемического васкулита, вызванного вирусным гепатитом С. Они пока не утверждают, что предложенный ими механизм окажется фундаментально общим для всех случаев патологии, ассоциированной с инфекцией, но предлагают принять это как гипотезу.
Криоглобулинемический васкулит — это поражение мелких кровеносных сосудов из-за отложения иммунных комплексов (криоглобулинов). Иммунные комплексы ревматоидного фактора (то есть антитела IgM с аутореактивностью к Fc-фрагменту собственных антител IgG), называемые криоглобулинами, встречаются в крови почти половины инфицированных гепатитом C и в 15% случаев вызывают поражения сосудов.
Базовой гипотезой, объясняющей связь инфекционных заболеваний с аутоиммунными реакциями, была молекулярная мимикрия — сходство антигенных структур патогена (например, вируса гепатита C, или HCV), с аутоантигенами. Предполагалось, что из-за ошибки распознавания похожих молекул в сочетании с активацией аларминов в очаге инфекционного поражения иммунная система атакует собственные ткани, при этом локализацию аутоиммунного процесса определяет тканевая специфичность аутоантигена.
Действительно, в случае криоваскулита у нейтрализующих HCV и анти-IgG аутоантител гипервариабельные регионы весьма сходны (до полного совпадения 4 из 6). Группа из Гарвана сосредоточила усилия на генеалогии этих патологических антител, чтобы получить прямые доказательства.
Антитела определенного идиотипа производятся клонами В-клеток. Клетка, давшая начало клону, может иметь костномозговое происхождение, также возможно возникновение нового клона внутри предсуществующего клона вследствие мутационных процессов.
Используя РНК-секвенирование одиночных клеток и специализированные программные пакеты, авторы построили клональные деревья для нескольких аутореактивных клонов, доминирующих во фракциях B-клеток памяти из образцов четырех пациентов. Если верна гипотеза о молекулярной мимикрии, то чем ближе «предковое» антитело к основанию генеалогического древа, тем выше должна быть его специфичность к антигену возбудителя (например, гликопротеину оболочки E2 вируса HCV) и ниже — патологическое сродство к собственным IgG.
Также исследователи оценили количественное и качественное разнообразие мутаций в геномах патологических аутоспецифичных клонов, чтобы посмотреть, можно ли связать какие-то из этих мутаций со способностью клонов активно пролиферировать вопреки заложенным в иммунную систему механизмам отбраковки аутоагрессивных клеток.
Существует ряд мутаций-драйверов, которые способствуют активации B-клеток без помощи Т-хелперов. Именно такие мутации были найдены в аутореактивных клонах всех пациентов, причем характер этих мутаций различался, но они не обнаруживались во фракциях клеток памяти, не относящихся к рассматриваемым клонам. Присутствие таких мутаций может объяснить, почему происходит экспансия этих клонов в обход иммунных контрольных точек, и согласуется с данными о многократно повышенном риске B-клеточной лимфомы у людей с криоваскулитом.
Само же появление разнообразных мутаций — следствие особой организации генома B-клеток памяти, в которых продолжается соматический гипермутагенез, что может затрагивать и другие участки, а не только VDJ. Этот процесс играет важную роль в формировании иммунного ответа, обеспечивая называемое дозревание аффинности. В отсутствие опухолевой трансформации B-клетки не должны переходить к активному делению без стимуляции строго специфичным для их рецептора антигеном. Дозревание же аффинности, как считается, обычно приводит к усилению сродства с этим антигеном, а не к смене специфичности на другой, пусть и похожий, антиген.
Гипотеза молекулярной мимикрии предполагала выход за пределы последнего представления, но ее подтверждений авторы исследования не нашли. Соматический гипермутагенез действительно приводил к значительному усилению сродства патологических антител к IgG, тогда как у ранних антител связывание было едва детектируемым. Но никакого перехода специфичности с вирусного антигена на собственный IgG не наблюдалось — ранние формы антител к белку оболочки вируса продолжали связывать именно его, а сходные с ними, но «предковые» по отношению к аутореактивным, очень слабо, но специфично связывали свой аутоантиген, не взаимодействуя с белком оболочки.
Прорыв был совершен благодаря одному из методов исследования. Для тщательной проверки сродства ранних низкоаффинных антител с антигеном авторы конструировали поливалентные антигены — конъюгировали человеческий IgG и белок HCV E2 с разветвленными молекулами декстрана, чтобы усилить слабое связывание и поднять его над порогом детекции. В итоге прием с декстраном сработал, связывание ранних антител и тестируемых антигенов стало значительно сильнее. Но ведь и вирусные частицы, и присутствующая при активной фазе инфекции в кровотоке нуклеиновая кислота могут быть связаны с большим количеством антител, по сути, образуя поливалентную форму IgG-антигена.
Другой возможной подсказкой было то, что антитело от одного из пациентов не связывалось очевидным образом в анализе с IgG, не проявляя, таким образом, свойств ревматоидного фактора, но, когда плазма пациента была смешана с термоагрегированным IgG, такая активность была обнаружена. Белковое секвенирование полученных агрегатов выявило в них антитело, соответствующее использованному в анализе.
Эти результаты авторы объединяют с литературными данными о том, что активацию аутоиммунных B-клеток у мышей вызывали иммунные комплексы с ДНК, но не сами по себе IgG, и предлагают «модель, согласно которой вирус, покрытый IgG, образует мультивалентные Fc-частицы, которые запускают привлечение низкоаффинных, аутоиммунных В-клеток в иммунный ответ». Они также подчеркивают возможность положительной обратной связи: «Со временем циркулирующие наночастицы “IgG-вирус” могут активировать наивные В-клетки (…), стимулируя их пролиферацию и дальнейший соматический мутагенез. В результате происходит катастрофическое слияние, когда нормальные процессы геномного мутагенеза, V(D)J-рекомбинации и V(D)J-гипермутации случайным образом сходятся в редких комбинациях, которые вырабатывают аутоантитела в достаточном количестве и качестве, чтобы вызвать клинический васкулит у 5–15% инфицированных людей».
«Это открытие коренным образом меняет наше представление о том, как инфекции могут вызывать аутоиммунные заболевания», — отмечает профессор Крис Гуднау, руководитель лаборатории иммуногеномики в Гарване и один из старших авторов исследования. «Хотя мы сосредоточились на вирусе гепатита С, эти результаты имеют более широкое значение для прогнозирования и предотвращения аутоиммунных осложнений», — говорит доктор Клара Янг, первый автор исследования.
Источник: https://pcr.news/novosti/virus-pokrytyy-antitelami-mozhet-sprovotsirovat-autoimmunnyy-otvet/