CRISPR-терапия показала свою эффективность при наследственном ангиоотеке в I фазе исследований
Группа американских, британских, нидерландских и новозеландских исследователей сообщила об успехе первой фазы клинических испытаний in vivo генной терапии CRISPR при наследственном ангиоотеке (НАО). Результаты работы опубликованы в The New England Journal of Medicine.
НАО – это орфанное потенциально жизнеугрожающее заболевание, которое характеризуется рецидивирующими отёками кожи, слизистых/подслизистых оболочек и является генетически детерминированным. Характерными особенностями отёков при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения системными глюкокортикостероидами (ГКС) и антигистаминными средствами, в связи с тем, что ключевым медиатором при НАО является брадикинин, образующийся в результате расщепления высокомолекулярного кининогена при участии калликреина. Более 95% составляют случаи НАО с дефицитом/нарушением функции С1-ингибитора, связанные с мутацией в гене SERPING1. Также к развитию НАО приводят мутации в генах FXII, ANGPTI, PLG, HS3ST6, MYOF, KNG1. У ряда пациентов с НАО причинно-значимую мутацию выявить не удается, диагноз таким пациентам устанавливается при нормальном уровне С1-ингибитора и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с положительным семейным анамнезом.
Генный препарат для лечения НАО NTLA-2002, разработанный компанией Intellia Therapeutics, представляет собой упакованные в липидные наночастицы компоненты системы CRISPR/Cas9, которые при введении в организм выключают ген KLKB1, кодирующий плазменный прекалликреин (предшественник калликреина). Однократное введение должно обеспечивать пожизненный эффект.
В клинических испытаниях первой и второй фазы, проводимых Хилари Лонгхерст (Hilary Longhurst) из Оклендского университета с коллегами из Великобритании, Нидерландов, Новой Зеландии и США, три взрослых пациента с 1 или 2 типом НАО получили внутривенно инфузионно 25 мг NTLA-2002, четыре пациента — 50 мг и еще три — 75 мг. Для профилактики немедленных реакций на биологический препарат перед инфузией пациентам вводились системные глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты. Первичный период наблюдений за участниками длился 16 недель с последующим долгосрочным обсервационным периодом продолжительностью 88 недель.
На момент последнего обследования в конце обсервационного периода у пациентов наблюдалось снижение плазменной концентрации калликреина в среднем на 67% при дозе 25 мг, на 84% при дозе 50 мг и на 95% при дозе 75 мг по сравнению с исходным уровнем. К концу первичного периода наблюдения среднее количество атак НАО в месяц в среднем снизилось при этих дозировках на 91, 97 и 80% соответственно. К завершению обсервационного периода этот показатель составил в среднем 95% среди всех участников.
При использовании препарата во всех изучаемых дозах не наблюдалось тяжелых нежелательных явлений и клинически значимых отклонений в лабораторных показателях, которые ограничивали бы использование препарата. Из побочных эффектов чаще всего встречались реакции на введение препарата и повышенная утомляемость.
Таким образом, в ходе первой фазы однократное введение препарата NTLA-2002 приводило к устойчивому дозозависимому снижению плазменного уровня калликреина без серьезных побочных эффектов, а также выраженному уменьшению частоты атак при всех режимах дозирования. Испытания I/II фазы продолжаются, начало глобальной III фазы запланировано на вторую половину 2024 года.