Разработан антибактериальный препарат нового класса, эффективный против ацинетобактера
Швейцарские ученые синтезировали антибиотик, активный против устойчивого к карбапенемам Acinetobacter baumannii. Они идентифицировали и оптимизировали молекулу с макроциклическим пептидом — зосурабальпин, — который блокирует транспорт бактериального липополисахарида от внутренней к внешней мембране бактериальной клетки посредством ингибирования комплекса LptB2FGC. Как сообщается в журнале Nature, потенциальное лекарство было эффективно как in vitro, так и на мышиных моделях.
Среди устойчивых к антибиотикам микроорганизмов особый интерес представляет Acinetobacter baumannii, которую Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США считают критической угрозой. Этот условно патогенный микроорганизм способен вызывать внутрибольничные пневмонии и инфекции кровотока. Быстрое развитие устойчивости к нескольким классам антибиотиков (в том числе карбапенемам) делает его крайне опасной причиной развития инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи.
Команда ученых под руководством Майкла Лобрица (Michael Lobritz) и Кеннета Брэдли (Kenneth Bradley) из Инновационного центра Roche проанализировала структуру 44985 макроциклических пептидов, чтобы найти трипептидную субъединицу с дифенилсульфидной связью, замыкающей кольцо. Они выявили молекулу RO7075573, которая была эффективна против A. baumannii in vitro, однако вызывала неблагоприятные реакции у мышей. Оптимизация молекулы с помощью цвиттер-ионов позволила обезопасить молекулу и подобрать оптимальную дозу для лечения мышей. Итоговая молекула получила название зосурабальпин (zosurabalpin).
Бактериологический анализ с полногеномным секвенированием отдельных колоний показал, что зосурабальпин блокирует внутримембранный комплекс LptB2FGC у грамотрицательных бактерий, который транспортирует липополисахариды во внешнюю мембрану клетки. На мышиных моделях было показано, что молекула эффективно борется с инфекцией, вызванной устойчивым Acinetobacter baumannii. Однако в дальнейших исследованиях выяснилось, что зосурабальпин специфически активен только в отношении A. baumannii.
Дэниел Кан (Daniel Kahne) и Эндрю Круз (Andrew Kruse) из Гарвардского университета дополнительно расширили знания о механизме действия зосурабальпина. Так, они выяснили, что молекула взаимодействует с комплексом LptB2FGC только тогда, когда он связан с липополисахаридом. А причиной специфичности для A. baumannii стоит считать тот факт, что аминокислотные последовательности белков Lpt имеют плохую эволюционную сохранность среди других бактерий.
В целом, эти данные показывают, что зосурабальпин можно рассматривать в качестве кандидата антибиотика, эффективного против ацинетобактерий. Дальнейшие исследования будут направлены на изучение профиля безопасности у животных, а затем врачи проведут клинические испытания, чтобы оценить эффективность лекарства у людей.
Источник: https://nplus1.ru/news/2024/01/03/zosurabalpin/amp