«Живой» пробиотик начал вырабатывать GLP-1 в ответ на повышение глюкозы.
«Живой» пробиотик начал вырабатывать GLP-1 в ответ на повышение глюкозы.
Существует множество лекарственных средств для контроля уровня глюкозы при сахарном диабете, включая агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1, или ГПП-1) - например, Оземпик и Вегови. Однако эти препараты действуют «извне» и не реагируют на колебания глюкозы так непосредственно, как собственные бета-клетки поджелудочной железы. Другой подход - трансплантация островковых клеток, однако здесь остаются проблемы с выживанием трансплантата и безопасностью.
Исследователи из Восточно-китайского педагогического университета Шанхайской академии естественных наук разработали пробиотический препарат для контроля гликемии. Генномодифицированные бактерии реагируют на повышение уровня глюкозы и выделяют вещества, способствующие его снижению, по принципу sense-and-respond - «чувствуй и реагируй».
«Бактосенсоры» ранее уже использовались для обнаружения биомаркеров, включая глюкозу. Параллельно развиваются «живые лекарства» - бактерии, способные поглощать токсичные метаболиты или секретировать терапевтические вещества. Авторы новой работы объединили эти подходы.
Пробиотическую бактерию создали на основе штамма Escherichia coli Nissle 1917. В нее встроили систему с транскрипционным регулятором HexR из Pseudomonas putida, чувствительным к метаболиту глюкозы. В отсутствие глюкозы HexR подавляет активность соответствующего гена, а при ее появлении отсоединяется от промотора, позволяя начаться синтезу.
В модифицированном штамме, получившем название GIFT, эта система регулирует продукцию GLP-1. Таким образом, при повышении уровня глюкозы бактерия начинает вырабатывать вещество, способствующее её снижению. После приема пробиотика бактерии попадают в кишечник и производят GLP-1 в ответ на изменение концентрации глюкозы.
Концепцию проверили на мышах с диабетом 2 типа. Бактерии инкапсулировали в дубильной кислоте и полоксамере 188, чтобы продлить их пребывание в ЖКТ. Клетки GIFT обнаруживались в фекалиях в течение суток-полутора, но через пять дней после последнего приема исчезали. В других тканях бактерии не выявлялись и не вызывали неблагоприятных изменений биохимических показателей.
У мышей с диабетом уже через 12 часов после перорального введения пробиотика уровень глюкозы значительно снижался, а уровень инсулина был выше, чем в контрольной группе. Через два часа после введения концентрация GLP-1 в крови воротной вены превышала его уровень в периферической крови.
Тридцатидневный курс улучшал толерантность к глюкозе и инсулину, липидный профиль и замедлял набор веса. У животных также уменьшалось накопление триглицеридов и общего холестерина, снижались маркеры воспаления и повреждения почек.
У мышей дикого типа, которым давали колу и шоколад, повышение уровня глюкозы индуцировало экспрессию бактериального гена. Последующая продукция GLP-1 сопровождалась снижением уровня сахара.
Результаты подтвердились не только на моделях диабета и ожирения у мышей, но и у макак-крабоедов с диабетом: у животных улучшились толерантность к глюкозе и липидный профиль.
Таким образом, «живой» терапевтический препарат способен в режиме реального времени реагировать на колебания уровня глюкозы и регулировать продукцию действующего вещества. По мнению авторов, такой подход потенциально может стать альтернативой более инвазивным стратегиям, включая трансплантацию бета-клеток. Если же возникнут нежелательные эффекты, бактерии можно устранить прекращением приема препарата или курсом антибиотиков.
Источник: https://pcr.news/novosti/gennoinzhenernaya-bakteriya-lechit-diabet/