Как микробиота может поддерживать легочный фиброз: роль коризина.
Как микробиота может поддерживать легочный фиброз: роль коризина.
При прогрессирующем легочном фиброзе архитектура альвеол разрушается из-за чрезмерного отложения внеклеточного матрикса, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти. Современная терапия способна лишь замедлить прогрессирование заболевания, поэтому важная задача - определить факторы, инициирующие и поддерживающие фиброз. Недавно было показано, что в этом процессе может участвовать микробиом.
Из супернатанта культуры Staphylococcus nepalensis, выделенной из легкого при фиброзе, исследователи получили пептид коризин. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) его уровень выше, чем у здоровых людей. Коризин вызывает митохондриальную дисфункцию, образование активных форм кислорода, повреждение эпителия и прогрессирование фиброза в моделях на мышах. Исследователи из Японии изучили другие эффекты этого пептида.
Коризин образуется в результате протеолитической деградации бактериальных трансгликозилаз, то есть его источником является микробиота. Анализ лаважа подтвердил наличие коризина и коризин-подобных пептидов у пациентов с ИЛФ.
При обострении фиброза в легких повышаются уровни медиаторов воспаления и повреждения эпителия - IL-8, MCP-1, TNF-α, FasL, HMGB1 и PAI-1 - одновременно с уровнем коризина. Причем во время обострения, но не при стабильном заболевании, концентрация коризина коррелировала с уровнями этих медиаторов.
Исследователи обнаружили, что коризин индуцирует апоптоз эпителиальных клеток альвеол (AEC). Пептид проникает в цитоплазму и накапливается в митохондриях клеток.
Кроме того, коризин вызывает клеточную сенесценцию (состояние, при котором клетки перестают делиться, но остаются метаболически активным). Воздействие синтетического пептида повышало активность β-галактозидазы, ассоциированной с сенесценцией, и уровни других ее маркеров, одновременно снижая экспрессию маркеров пролиферации. Коризин также повышал уровень p21. Эти эффекты удавалось затормозить антителами к коризину. Коризин вызывал эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) в клетках: снижалась экспрессия E-кадгерина - маркера эпителиального фенотипа, и повышалась экспрессия виментина, фибронектина, коллагена I типа и TGFβ1, связанных с мезенхимальным и профибротическим фенотипом.
Анализ белок-белковых взаимодействий показал взаимодействие коризина с ключевыми субъединицами протеасом (PSMA4 и PSMD4), E3-убиквитинлигазами и регуляторами убиквитинирования. Вероятно, пептид нарушает протеостаз, ускоряет деградацию ключевых регуляторов и индуцирует клеточный стресс, усиливая апоптоз, сенесценцию и фиброз.
Большинство экспериментов проводили с синтетическим коризином, который нестабилен в растворе, поэтому для получения биологического эффекта требуются большие количества. Однако многие свойства пептида авторы подтвердили и на нативном коризине из лаважа пациентов. В частности, он, как и синтетический пептид, усиливал протеасомную активность.
Дополнительные данные получили на трансгенных мышах, постоянно экспрессирующих коризин. Примерно к 12-недельному возрасту у них развивался легочный фиброз. После введения блеомицина, вызывающего повреждение эпителия и фиброз, трансгенные мыши жили меньше контрольных; у них отмечались выраженные воспаление и фиброз.
Полученные данные указывают, что коризин может быть не просто маркером заболевания, а фактором, способным инициировать и усиливать легочный фиброз.
Источник: https://pcr.news/novosti/mikrobnyy-peptid-sposobstvuet-razvitiyu-legochnogo-fibroza/