Широко нейтрализующие антитела против ВИЧ: две новые работы в Nature.
Одной из главных проблем при создании вакцины против ВИЧ остается высокая изменчивость вируса. Уильям Шиф, иммунолог из Института Скриппса и исполнительный директор по разработке вакцин в Центре нейтрализующих антител IAVI, вместе с коллегами развивает многостадийную стратегию вакцинации, которая должна направлять созревание предшественников В-клеток к выработке широко нейтрализующих антител (ШНАТ).
Этот подход называется germline targeting - нацеливание на зародышевую линию. Иммунизация проводится в несколько этапов: каждый следующий иммуноген все точнее имитирует белок ВИЧ. Первые иммуногены неспецифичны, но способны направить отбор В-клеток так, чтобы в итоге появились клетки, продуцирующие ШНАТ.
Основной мишенью таких вакцин служит оболочечный гликопротеин Env - единственный белок на поверхности частицы ВИЧ, взаимодействующий с рецептором CD4. Env представляет собой тример из трех гетеродимеров, включающих белки gp120 и gp41.
В клиническом исследовании HVTN 302, начатом в 2022 году и запланированном к завершению в середине 2027 года, изучаются три мРНК-вакцины, кодирующие разные варианты тримеров Env для нацеливания на зародышевую линию. Результаты выглядят обнадеживающими, однако авторы подчеркивают: несмотря на успехи в клинических и доклинических исследованиях, получить ШНАТ против ВИЧ у людей или нетрансгенных животных этим способом пока не удалось.
Новая работа посвящена адъювантной белковой вакцине, нацеленной на зародышевую линию, которую протестировали на макаках. В качестве первого, праймирующего, иммуногена использовали тример N332-GT5, уже тестируемый у людей. Затем авторы сконструировали бустерные иммуногены, ориентированные на формирование ШНАТ, подобных мощному антителу BG18 к участку V3 вирусного белка. Четыре группы животных получили один и тот же праймирующий иммуноген, но разные бустеры.
У макак появились В-клетки памяти класса ШНАТ, а сыворотка крови нейтрализовала разные клинические изоляты ВИЧ. У животного с лучшими результатами ширина нейтрализации достигла 84% относительно эталонного ШНАТ, что соответствует примерно 52% глобальной панели штаммов ВИЧ. Структурный анализ подтвердил, что индуцированные вакциной антитела связываются с Env так же, как известные человеческие ШНАТ. В наиболее выраженном случае активность сывороточных антител достигала титров, которые, как ожидается, могут обеспечивать защиту от разных изолятов ВИЧ.
Таким образом, работа подтвердила, что нацеливание на зародышевую линию способно «обучить» иммунную систему вырабатывать ШНАТ определенного класса, аффинные к заранее заданным эпитопам. Авторы считают дальнейшую оптимизацию этого подхода оправданной.
В том же номере Nature опубликована еще одна работа о белковой вакцине против ВИЧ, также использующей нацеливание на зародышевую линию. Ее фокус - получение ШНАТ к вершине, или апексу, тримера Env. Этот участок интересен разработчикам вакцин, поскольку для формирования таких антител требуется меньше этапов соматической гипермутации. Многие из них имеют очень длинный регион тяжелой цепи HCDR3, который взаимодействует с вариабельной петлей V2 и позволяет антителам проникать через гликановый «щит» Env.
Авторы описали белок CAP256.OPT4, который активирует предшественники В-клеток, продуцирующих ШНАТ против V2-апекса, в десятки и сотни раз эффективнее, чем белки Env дикого типа. Более чем у 90% макак появились антитела к вирусам с гликаном N130.
Для доставки использовали три платформы: реплицирующиеся химерные вирусы иммунодефицита обезьяны/человека SHIV, ферритиновые наночастицы и мРНК в липидных наночастицах. ШНАТ появлялись в плазме уже через 12 недель. У 14 макак, инфицированных SHIV, широта нейтрализации достигала 90% для панели из 21 вируса.
Затем исследователи выявили особенности белка, связанные с широтой нейтрализации, и разработали прайм-буст-схему с учетом этих характеристик. После пяти иммунизаций в течение девяти месяцев нейтрализации вирусов с гликаном N130 удалось добиться у всех макак.
Некоторые особенности иммунного ответа у макак указывают, что у человека он может быть сходным. Это поддерживает интерес к клиническому исследованию HVTN322, начавшемуся в мае 2026 года: его участники получают мРНК, кодирующие варианты белка OPT4.