Патогенные бактерии перестраивают метаболизм кишечника для колонизации.
Патогенные бактерии перестраивают метаболизм кишечника для колонизации.
Связь энтеротоксигенных бактерий Bacteroides fragilis (ETBF) и колоректального рака ранее была подтверждена в нескольких исследованиях у человека. Предполагается, что ключевую роль играет токсин B. fragilis, однако до сих пор оставалось неясно, как именно он способствует колонизации кишечника. Исследователи из США выяснили, каким образом ETBF использует токсин для выживания и размножения в кишечнике.
Колоноциты - эпителиальные клетки слизистой оболочки толстой кишки - поддерживают состав кишечного микробиома. В норме они получают энергию за счет β-окисления короткоцепочечных жирных кислот, например бутирата. Этот процесс сопровождается поглощением кислорода и поддержанием анаэробной среды в просвете кишечника, где доминируют облигатные анаэробы. Для успешной колонизации патогены должны создавать для себя новую нишу. Так, факультативные анаэробы способны повышать содержание кислорода в кишечнике и использовать аэробное дыхание для конкурентного преимущества.
Однако ETBF - анаэроб, ферментирующий гликаны. Считалось, что у него отсутствуют α-кетоглутаратдегидрогеназа (SucAB), сукцинил-коэнзим А-синтетаза (SucCD) и сукцинатдегидрогеназа (Sdh). Поэтому было неясно, как ETBF способен заселять воспаленный и богатый кислородом кишечник.
Авторы подтвердили, что штаммы B. fragilis без токсина хуже росли в кишечнике мышей и вызывали менее выраженное воспаление. Анализ транскриптома показал, что ETBF транскрибирует ключевые ферменты цикла трикарбоновых кислот, включая Sdh, SucAB и SucCD, экспрессия которых обычно подавлена в анаэробных условиях. Это свидетельствует о том, что ETBF не является классическим анаэробом.
Кроме того, исследователи выявили транскрипты, связанные с использованием лактата как источника углерода. В опытах in vitro лактат поддерживал рост ETBF при относительно высоком уровне кислорода даже при наличии других источников углерода. Непатогенный штамм B. fragilis такими свойствами не обладал. Авторы показали, что ключевую роль играет токсин B. fragilis: он индуцирует воспаление in vivo, а сочетание лактата и кислорода обеспечивает ETBF преимущество в росте по сравнению с непатогенным штаммом и ETBF без токсина.
Ранее уже были описаны эффекты токсина B. fragilis на клетки хозяина: расщепление E-кадгерина, гиперплазия и увеличение популяции незрелых колоноцитов, в которых преобладает гликолиз вместо окислительного фосфорилирования. Кроме того, токсин активирует T-хелперы 17 (TH17) и стимулирует выработку интерлейкина 17 (IL-17).
IL-17 не только усиливает воспаление, но и может способствовать метаболическому репрограммированию эпителиальных клеток с переходом к гликолизу. Также токсин снижал уровни первичных желчных кислот - холевой и хенодезоксихолевой - а также ряда вторичных желчных кислот, образующихся под влиянием микробиоты. Добавление желчных кислот в питьевую воду подавляло выработку IL-17, уменьшало потерю массы тела у мышей, снижало воспаление кишечника, а также уровни кислорода и лактата. Авторы предполагают, что токсин усиливает повторное всасывание желчных кислот, снижая их концентрацию, что способствует IL-17-зависимому воспалению и колонизации кишечника ETBF.
Полученные данные показывают, что воздействие на метаболические взаимодействия между организмом-хозяином и патогенами может стать перспективным подходом к профилактике инфекционной диареи и колоректального рака.