CRISPR-модифицированные донорские стволовые клетки выдержали цитотоксичную терапию.
CRISPR-модифицированные донорские стволовые клетки выдержали цитотоксичную терапию.
При неэффективности химиотерапии пациентам с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) проводят аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), однако даже после нее рецидивы возникают часто. Поддерживающая терапия препаратами, нацеленными на CD33, может быть токсична и для трансплантата. Один из способов защитить донорские клетки - удалить ген CD33 с помощью CRISPR-Cas9. Для этого компания Vor Biopharma разработала препарат тремтелектоген эмпогедитемцел (трем-цел) - ГСК с делецией CD33. В Nature Medicine опубликованы результаты многоцентрового клинического исследования фазы 1/2, в котором терапию трем-целом получили 30 взрослых пациентов с ОМЛ высокого риска рецидива.
На этапе скрининга оценили 59 пациентов, у 32 были выявлены полностью HLA-совместимые доноры. Два пациента не подошли из-за однонуклеотидного полиморфизма в гене CD33, при котором отсутствовал эпитоп связывания таргетного препарата. В итоге трем-цел получили 30 человек.
Первичной конечной точки - приживления нейтрофилов к 28-му дню после инфузии - достигли все пациенты. Медианное время приживления составило 10 дней.
После трансплантации 20 пациентов перешли на поддерживающую терапию гемтузумабом озогамицином (анти-CD33), который вводили один раз за 28-дневный цикл. Участников разделили на три группы с дозировками 0,5 мг/м², 1 мг/м² и 2 мг/м².
При оценке безопасности у шести пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2-4 степени, у двух - РТПХ 3-4 степени, еще у двух зарегистрировали хроническую РТПХ. Частота осложнений была сопоставима со стандартной аллогенной ТГСК.
После начала терапии в периферической крови увеличивалась доля CD33-клеток, а в последующих циклах она сохранялась близкой к 100%. У трех пациентов обогащение крови и костного мозга CD33-клетками сохранялось через 1,5-3 месяца после завершения терапии.
Нежелательные явления ≥3 степени зарегистрировали у 27 пациентов. Наиболее частыми были анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, стоматит, а также гипокалиемия и нейтропения.
Было зарегистрировано три случая смерти, связанной с трансплантацией, все - после 100-го дня исследования. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 7,9 месяца, медиана безрецидивной выживаемости - 14,1 месяца. Рецидив возник у шести пациентов, включая трех, получавших гемтузумаб озогамицин; во всех случаях причиной были CD33+ клетки, выявленные методом проточной цитометрии.
Исследование было досрочно прекращено по финансовым причинам, поэтому полностью завершить удалось только фазу 1. Авторы пришли к выводу, что трем-цел безопасно приживается у пациентов с ОМЛ и совместим с поддерживающей терапией гемтузумабом озогамицином.