Выявлена новая потенциальная мишень для терапии идиопатического легочного фиброза.
Выявлена новая потенциальная мишень для терапии идиопатического легочного фиброза.
Исследователи из США и Великобритании выявили потенциальную терапевтическую мишень при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ) - рецептор врожденного иммунитета TLR5. Его активность необходима для предотвращения нарушений микробиома легких, сопровождающих повреждение тканей и способствующих прогрессированию заболевания.
ИЛФ - тяжелое заболевание с ограниченными возможностями лечения, кроме трансплантации легких. Оно развивается вследствие нарушенного иммунного ответа на повреждение легочного эпителия, что приводит к разрушению альвеол и формированию рубцовой ткани. Среди факторов риска известны курение, ингаляционное воздействие пыли, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вирусные инфекции и генетические особенности.
Ранее было показано, что дисбиоз легочного микробиома связан с прогрессированием ИЛФ и повышенной смертностью, однако лежащие в основе этого механизмы оставались неясными.
TLR5 распознает бактериальный флагеллин, участвует в защите от инфекций, поддержании микробиома и целостности эпителия. У людей минорный аллель rs5744168, нарушающий передачу сигналов через TLR5, ассоциирован с повышенной восприимчивостью к инфекциям.
В работе, опубликованной в Science Translational Medicine, исследователи изучили связь варианта rs5744168 с ИЛФ. Анализ двух когорт, включавших в общей сложности более 1100 пациентов и около 2900 здоровых лиц, подтвердил ассоциацию этого варианта с предрасположенностью к заболеванию. Экспрессия TLR5 выявлялась в эпителиальных и иммунных клетках легких, а при ИЛФ была умеренно повышена.
Мыши с дефицитом TLR5 оказались более чувствительными к индуцированному блеомицином фиброзу и демонстрировали снижение разнообразия легочного микробиома. Авторы показали, что после повреждения легких TLR5 активирует в эпителии антимикробные механизмы, которые препятствуют развитию дисбиоза и тем самым сохраняют нормальный состав легочного микробиома, ограничивая развитие фиброза.
Активация TLR5 с помощью аналога флагеллина защищала мышей от экспериментального фиброза. После подавления микробиома антибиотиками различия между животными исчезали, однако восстанавливались после трансплантации фекальной микробиоты.
Полученные данные указывают на связь дефицита TLR5 с развитием ИЛФ и свидетельствуют о том, что защитное действие рецептора реализуется через поддержание нормального микробиома. Авторы предполагают, что восстановление микробиома легких или активация TLR5 могут стать перспективными подходами к терапии заболевания.