Причина тяжелого кокцидиомикоза - истощение T-лимфоцитов.
Кокцидиомикоз - инфекционное заболевание, вызываемое грибами рода Coccidioides. Заражение обычно происходит при вдыхании спор из почвы. Большинство инфицированных переносят инфекцию бессимптомно или в форме лёгкой пневмонии («долинной лихорадки»), которая проходит без лечения. Наиболее тяжёлая форма - внелёгочный диссеминированный кокцидиомикоз (ВДК), развивающийся примерно у 1% пациентов. При этом грибок распространяется за пределы лёгких, поражая кожу, лимфатические узлы, кости, суставы и мозговые оболочки. Заболевание часто требует длительной противогрибковой терапии и может приводить к летальному исходу при развитии менингита.
С учётом риска формирования устойчивости к противогрибковым препаратам всё больший интерес вызывает иммуномодулирующая терапия. Известно, что ключевую роль в защите от Coccidioides играют Т-хелперы 1-го типа (Th1), стимулирующие фагоцитоз грибков. Авторы исследования, опубликованного в JCI Insight, предположили, что одной из причин тяжёлого течения заболевания может быть истощение Т-лимфоцитов вследствие длительной антигенной стимуляции. Недостаточный Th1-ответ на ранних этапах инфекции, по их мнению, способствует формированию гранулём, в которых грибки способны сохраняться годами.
Учёные проанализировали образцы крови 310 пациентов с различными формами кокцидиомикоза - от бессимптомного носительства и долинной лихорадки до диссеминированных форм с менингитом и без него. С помощью проточной цитометрии оценивали субпопуляции Т-лимфоцитов, а также экспрессию маркеров активации и истощения (PD-1, HLA-DR и CD57).
У пациентов с тяжёлым течением заболевания отмечалось снижение доли наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток и увеличение числа терминально дифференцированных клеток памяти (TEMRA). При этом общее количество Т-хелперов не зависело от тяжести инфекции. У больных ВДК CD4+ Т-лимфоциты характеризовались повышенной экспрессией PD-1, тогда как уровень HLA-DR не отличался между группами, что указывает скорее на истощение, чем на активацию клеток. Кроме того, CD8+ Т-лимфоциты демонстрировали признаки иммунного старения, ассоциированные с экспрессией CD57.
Таким образом, при диссеминированном кокцидиомикозе формируется более антиген-опытный, но функционально истощённый иммунный профиль, причём степень истощения не зависела от возраста пациентов.
Для оценки специфического ответа на антигены Coccidioides исследователи использовали AIM-анализ (AIM-анализ - метод оценки специфического Т-клеточного ответа, основанный на определении маркеров активации Т-лимфоцитов после стимуляции антигеном). Признаки активации Т-клеток выявлялись примерно у половины пациентов с бессимптомным носительством и неосложнённой лёгочной инфекцией, а также у части пациентов с ВДК. Неожиданной находкой стал своеобразный «рефрактерный период»: в течение первых 10 месяцев после постановки диагноза специфический Т-клеточный ответ определялся лишь у 8% пациентов с диссеминированной инфекцией против 44% при неосложнённом течении.
Авторы предполагают, что задержка формирования Т-клеточного ответа может быть связана с нарушением функции антигенпрезентирующих клеток, механизмами иммунного уклонения грибка или его токсическим воздействием на лимфоциты.
Дополнительно исследователи изучили возможность восстановления функции Т-клеток с помощью ингибиторов контрольных точек иммунитета. При блокаде PD-1 в культуре клеток у 77% пациентов с ВДК усиливалась продукция интерферона-γ, а у части больных возрастала секреция IL-17A и IL-4. Однако эффект наблюдался только у пациентов, у которых по данным AIM-анализа сохранялась антиген-специфическая реактивность Т-клеток.
Авторы подчёркивают, что пока остаётся неясным, является ли истощение Т-лимфоцитов причиной диссеминации инфекции или её следствием. Дальнейшие исследования должны определить роль этих механизмов в патогенезе заболевания и перспективы применения иммунотерапии при тяжёлых формах кокцидиомикоза.
Источник: https://pcr.news/novosti/prichina-tyazhelogo-koktsidiomikoza-istoshchenie-t-limfotsitov/