Взаимодействие эпигенома и кишечной микробиоты младенцев влияет на их нейроразвитие
Внутриутробный и ранний постнатальный периоды являются критическими для развития иммунитета, которое зависит от сложного взаимодействия факторов организма и окружающей среды. Последние данные свидетельствуют о том, что эпигенетическое программирование профилей экспрессии генов чувствительно к условиям окружающей среды в раннем возрасте и может влиять на состояние здоровья детей, в том числе на нейроразвитие.
Точные механизмы этой связи остаются недостаточно изученными. В своей работе исследователи из Китая проанализировали взаимосвязь перинатальных факторов, микробиома и развития нервной системы.
В исследование включили 969 семей: проанализировано 3 543 образца стула младенцев (2, 6 и 12 месяцев) и 1 785 образцов родителей с использованием метагеномного секвенирования. У 571 младенца выполнено полногеномное бисульфитное секвенирование пуповинной крови. Также ученые оценили статус нервно-психического развития младенцев в возрасте трех лет. Опросник, с помощью которого проводили оценку, определял в том числе риски расстройств аутистического спектра (РАС) и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Различий по рискам РАС и СДВГ в зависимости от способа родоразрешения не выявлено. Однако, средний уровень метилирования в области главного комплекса гистосовместимости (MHC) был выше у младенцев, рожденных путем кесарева сечения (КС). Также у них наблюдались иные пропорции иммунных клеток по сравнению с теми, кто был рожден естественным путем. В частности, у рожденных путем КС младенцев была выше доля Т- и В-клеток, но более низкая доля гранулоцитов и NK-клеток. У детей, рожденных путем кесарева сечения, ожидаемо наблюдалась задержка колонизации и созревания кишечной микробиоты.
Затем ученые сопоставили оценку риска РАС и СДВГ с эпигеномом. Они выявили 8 474 и 4 262 количественных области метилирования (QMR, quantitative methylation regions) - участка, уровень метилирования в которых положительно или отрицательно коррелировал с риском РАС. Так, у младенцев с повышенным риском РАС были ниже уровни метилирования в участках, связанных с ответом на фактор роста нервов (например, в MAPT), дифференцировкой нейронов (EN2 и WNT1) и регуляцией нейрогенеза (FEZF2). Это согласуется с усиленной пролиферацией нейронов при РАС, причем авторы предполагают, что она связана со сниженной активностью апоптоза. На это указал более высокий уровень метилирования в областях генома, связанных с апоптозом. Анализ выявил 10 615 и 2 603 QMR, которые, соответственно, положительно и отрицательно коррелировали с показателями СДВГ; функции некоторых из них пересекались с функциями QMR, ассоциированных с РАС.
Также авторы оценили связь между составом микробиоты и нейроразвитием. Общее разнообразие не было связано с показателями СДВГ и РАС, однако повышенный риск РАС был ассоциирован с присутствием Haemophilus parainfluenza и Streptococcus mitis в кишечнике двухмесячных младенцев, а наличие Streptococcus thermophilus в шесть месяцев и Lachnospira pectinoschiza в 12 месяцев, наоборот, было ассоциировано со сниженным риском РАС.
Таким образом, работа демонстрирует, как сложное взаимодействие эпигенетической регуляции с кишечной микробиотой влияет на нейроразвитие младенца.