FDA одобрило первую генную терапию для лечения тяжелого дефицита адгезии лейкоцитов I типа
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило марнетеграген аутотемцел (Kresladi) - первую генную терапию ex vivo для лечения тяжелого дефицита адгезии лейкоцитов I типа (LAD-I), обусловленного биаллельными вариантами гена ITGB2; препарат показан прежде всего педиатрическим пациентам при отсутствии HLA-совместимого родственного донора для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая ранее рассматривалась как стандарт, но сопровождается значимой заболеваемостью и летальностью.
LAD-I - редкое врожденное иммунодефицитное состояние, при котором вследствие дефицита интегрина β2 (CD18) нарушается адгезия и трансэндотелиальная миграция лейкоцитов, что приводит к неспособности нейтрофилов эффективно участвовать в фагоцитозе и цитотоксических реакциях; клинически это проявляется рецидивирующими тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями с высоким риском летального исхода уже в первом десятилетии жизни.
Одобренная терапия основана на использовании собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента, которые генетически модифицируются с введением функциональной копии гена ITGB2, после чего однократно вводятся внутривенно после кондиционирования, что позволяет воздействовать на ключевое звено патогенеза заболевания. Эффективность и безопасность были продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании: на фоне терапии отмечалось увеличение экспрессии CD18 и CD11a на поверхности нейтрофилов уже к 12-му месяцу с сохранением эффекта до 24 месяцев наблюдения; эти биомаркеры рассматриваются как суррогатные конечные точки, отражающие восстановление функции интегринового комплекса и потенциально предсказывающие клиническую пользу, что стало основанием для ускоренного одобрения с последующим подтверждением клинических исходов в пострегистрационных исследованиях.
При этом профиль безопасности включал ожидаемые для генной терапии и кондиционирования нежелательные явления, такие как анемия, тромбоцитопения и лейкопения, мукозиты, инфекции (включая вирусные и инфекции, связанные с сосудистым доступом), лихорадка, фебрильная нейтропения, а также повышение уровня печеночных ферментов.
Таким образом, появление марнетеграгена аутотемцела формирует новую терапевтическую опцию, потенциально способную заменить аллогенную трансплантацию у части пациентов и изменить прогноз этого редкого, но жизнеугрожающего заболевания.