Хроническое воспаление повышает риск онкологии через «эпигенетическую память»
Хроническое воспаление кишечника повышает риск колоректального рака, однако точные механизмы остаются не до конца ясными. В эксперименте на мышах показано, что после перенесённого колита в клетках кишечника сохраняется так называемая «эпигенетическая память» - долговременные изменения регуляции генов без изменения самой ДНК.
У пациентов с язвенным колитом в 2-5 раз выше риск развития колоректального рака. Предполагаемым источником колоректального рака являются стволовые клетки толстой кишки, находящиеся в основании крипт и отвечающие за регенерацию эпителия каждые несколько дней. Авторы работы предположили, что факторы среды воздействуют на эти клетки, оставляя след в их эпигеноме.
Чтобы проверить это предположение, исследователи вызывали у мышей хронический колит, воздействуя на них низкими дозами DSS (натриевая соль декстрана сульфата). Они выделили три стадии заболевания: острое повреждение (одна доза DSS), хроническое повреждение (три цикла DSS) и выздоровление. Спустя 21 день после прекращения воздействия DSS большая часть животных восстановила свой изначальный вес, структура эпителиальных крипт восстановилась, а инфильтрирующих иммунных клеток стало меньше.
Несмотря на морфологическое и клиническое восстановление, в эпителии сохранялись молекулярные изменения. Анализ более 52 тыс. клеток показал, что после выздоровления транскриптомы стволовых клеток были близки к контролю, однако эпигеном оставался изменённым.
Наиболее выраженные изменения касались повышенной доступности сайтов связывания транскрипционных факторов AP-1 и ETS, связанных с воспалением и онкогенезом, тогда как активность CTCF (регулятор пространственной организации ДНК) снижалась.
Авторы создали метод SHARE-TRACE (SHARE-seq с клональным отслеживанием), позволяющий одновременно измерять историю клональной дифференцировки клетки, экспрессию генов, состояние дифференцировки и доступность хроматина. Это позволило им профилировать 52 564 клетки в 6 линиях органоидов и картировать транскриптомы и эпигеномы 172 клонов. Было показано, что для AP-1 характерна клональная «память», ассоциированная с программами заживления, ремоделирования тканей и пролиферации стволовых клеток. Пика экспрессии эта генетическая программа достигла при хроническом повреждении.
Исследователи предположили, что «эпигенетическая память» сохраняется из-за изменения уровней метилирования ДНК. Действительно, изменения в доступности хроматина отрицательно коррелировали с изменениями в ДНК-метилировании. Активность AP-1 была ассоциирована с фактором FOX, который стабилизировал его связывание с ДНК.
При индукции аденом у выздоровевших мышей опухоли были крупнее, а в колит-ассоциированных новообразованиях чаще отмечалась высокая экспрессия генов, регулируемых AP-1 (8,8% против 1,7%). Блокирование AP-1 снижало размер опухолей только у животных после колита.
Таким образом, хроническое воспаление формирует устойчивую «эпигенетическую память» в стволовых клетках толстой кишки. При последующем возникновении онкогенных мутаций это состояние способствует более агрессивному росту опухоли за счёт активации AP-1-зависимых программ. Понимание данных процессов может способствовать созданию новых подходов в терапии воспалительных заболеваний и профилактике онкологических процессов.