Пространственная конфигурация антигена усилила противоопухолевый эффект вакцины против ВПЧ
Исследователи из Северо-Западного университета (США) разработали вакцину, усиливающую иммунный ответ против опухолей, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Работа продолжает их многолетние исследования иммуногенных сферических нуклеиновых кислот (SNA). В новом исследовании показано, что эффективность вакцины во многом определяется ориентацией опухолевого пептидного антигена на наночастице.
SNA были разработаны группой под руководством Чад Миркин из Северо-Западного университета – ученого, изучающего как конфигурация биомолекул влияет на свойства препарата. В отличие от традиционных вакцин, представляющих собой антиген и адъювант, платформа SNA позволяет точно контролировать пространственную организацию компонентов.
Ранее команда создала SNA-вакцины против меланомы, трижды негативного рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы и карциномы Меркеля; часть разработок уже проходят клинические исследования.
Новая работа посвящена ВПЧ-ассоциированным опухолям. Онкогенные типы ВПЧ вызывают большинство случаев рака шейки матки и значительную долю рака головы и шеи (в США - около 18 000 новых случаев ежегодно). Терапевтических вакцин против уже сформировавшихся опухолей пока нет.
Терапевтические противоопухолевые вакцины обучают цитотоксические CD8+ Т-клетки распознавать и уничтожать раковые клетки. Клетки ВПЧ-позитивных опухолей головы и шеи экспрессируют вирусные онкобелки E6 и E7. Перспективную мишень для иммунотерапии представляет собой эпитоп E7 11-19 (участок белка E7, содержащей аминокислотные остатки с 11-го по 19-й), который и выбрали авторы исследования.
Каждая SNA содержит липосомальное ядро, покрытое иммуноактивирующими молекулами ДНК (CpG-ДНК), и пептид ВПЧ. Наночастицы эффективно поглощаются дендритными клетками, усиливая противоопухолевый Т-клеточный ответ.
Было создано 3 варианта вакцины. Все варианты имели одинаковый состав, различаясь лишь расположением и ориентацией пептида: внутри наночастицы или на поверхности (с фиксацией через N- или C-конец). В экспериментах in vitro, на гуманизированных мышах и опухолевых сфероидах человека все варианты усиливали активацию дендритных клеток и цитотоксичность CD8⁺ Т-клеток по сравнению со смесью пептида и CpG-ДНК.
Наиболее выраженный эффект показал вариант с прикреплением пептида через N-конец: активированные им CD8⁺ Т-клетки продуцировали примерно в восемь раз больше интерферона-γ и эффективнее уничтожали опухолевые клетки. В модели ВПЧ-ассоциированного рака у мышей этот вариант замедлял рост опухоли и увеличивал медианную выживаемость (33 дня против 30 и 28 в группах сравнения), а также вызывал наиболее значимые транскрипционные изменения в CD8⁺ Т-клетках. В сфероидах опухолей от трех пациентов уничтожение раковых клеток было в 2,5 раза выше.
Авторы подчеркивают: пространственная ориентация антигена на наночастице может быть критическим фактором эффективности терапевтических противоопухолевых вакцин, что открывает новые возможности в разработке терапевтических препаратов.