Анти-CD19 CAR-T-терапия при рефрактерной аутоиммунной гемолитической анемии
Китайские исследователи сообщили об успехе пилотных клинических испытаний Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА), резистентной к множественным линиям терапии. Лечение привело к высокой частоте полной ремиссии при предсказуемом и управляемом профиле безопасности. Результаты исследования опубликованы в The New England Journal of Medicine.
CAR-T-терапия изначально была разработана для лечения злокачественных новообразований, прежде всего В-клеточных онкогематологических заболеваний, где поверхностный антиген CD19 служит удобной и эффективной мишенью. Однако В-лимфоциты играют ключевую роль и в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний за счёт продукции аутоантител и формирования патологических иммунных клонов. В последние годы анти-CD19-CAR-T-подход активно изучается при системной красной волчанке, системной склеродермии, идиопатических воспалительных миопатиях и других аутоиммунных состояниях, что логично расширило интерес и к тяжёлым формам АИГА.
Группа под руководством Ши Цзюнь (Jun Shi) из Китайской академии медицинских наук совместно с компаниями Juventas Cell Therapy и Shanghai YaKe Biotechnology оценила эффективность анти-CD19-CAR-T-терапии у 11 пациентов с первичной аутоиммунной гемолитической анемией (с тепловыми или холодовыми антителами) и синдромом Фишера-Эванса. Все пациенты имели выраженную анемию (гемоглобин <100 г/л) и были устойчивы как минимум к трём линиям стандартной терапии. Пять пациентов получили инфузию аутологичных CAR-T-клеток, изготовленных в Пекинской больнице GoBroad, в дозе 1×10⁶ клеток/кг, ещё шесть - в рамках открытого нерандомизированного исследования I фазы препарат инатикабтаген аутолейцел в дозе 0,5-1×10⁶ клеток/кг.
Наблюдение после инфузии продолжалось от 7,3 до 21,9 месяца (медиана - 12,2 месяца). Полный ответ был достигнут у всех пациентов в сроки от 21 до 153 дней (медиана - 45 дней) и включал исчезновение клинических симптомов, нормализацию уровня гемоглобина и маркеров гемолиза, а при холодовой АИГА - исчезновение клональных В-лимфоцитов и IgM. Нормализация гемоглобина происходила в течение примерно двух месяцев после инфузии и сопровождалась восстановлением показателей системы комплемента и значительным улучшением качества жизни. Продолжительность ремиссии без поддерживающей терапии на момент анализа составила от 6,8 до 21 месяца (медиана - 11,5 месяца); рецидив заболевания был зарегистрирован у двух пациентов через 7,3 и 8,5 месяца.
Профиль безопасности соответствовал ожидаемому для аутологичной CAR-T-терапии. Синдром высвобождения цитокинов 1-2 степени развился у девяти пациентов, синдром нейротоксичности ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) 1 степени - у одного, а гематотоксичность, связанная с эффекторными клетками, 3 степени - также у одного пациента; все осложнения были быстро купированы стандартными мерами. У семи пациентов в совокупности зарегистрировано 15 инфекционных эпизодов, при этом ни один из них не достиг тяжёлой (4-й) степени.
Для анализа иммунологических механизмов ответа и рецидива исследователи выполнили секвенирование транскриптомов и мультиомный анализ одиночных мононуклеарных клеток костного мозга и периферической крови у семи пациентов на исходном уровне и через 3 и 6 месяцев после инфузии. Было показано, что восстановление В-клеточного пула происходило поэтапно с преобладанием наивных В-лимфоцитов и сопровождалось согласованным ремоделированием В- и Т-клеточных популяций. Анализ случаев рецидива указал на участие HLA-DRB5⁺ B-клеток, CD4⁺ T-клеток и долгоживущих плазматических клеток, экспрессирующих TNFRSF17 (антиген созревания В-клеток), что подчёркивает сложность иммунной реконституции и возможные мишени для дальнейших вмешательств.
Таким образом, результаты ранних клинических испытаний показывают, что анти-CD19-CAR-T-терапия может обеспечивать глубокую и стойкую ремиссию аутоиммунной гемолитической анемии, включая синдром Эванса, у пациентов с множественной лекарственной резистентностью. При этом профиль безопасности остаётся предсказуемым и управляемым. Для подтверждения эффективности, оценки долговременных рисков и определения оптимального места метода в клинических алгоритмах необходимы дальнейшие исследования более поздних фаз.
Источник: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2509820