Повышение биодоступности пероральных антибиотиков с помощью молочных внеклеточных везикул
Пероральный прием - самый распространенный способ применения антибиотиков, однако для многих из них характерна низкая биодоступность. Для достижения терапевтического эффекта приходится повышать дозы, что увеличивает нагрузку на органы и ткани, способствует развитию антибиотикорезистентности и нарушает кишечную микробиоту.
В проксимальном отделе тонкой кишки бактериальная нагрузка значительно ниже, чем в толстой (10⁵ против 10¹² бактерий на мл). Исследователи из Китая и Малайзии предположили, что эффективная абсорбция антибиотиков именно в верхних отделах тонкой кишки позволит снизить их воздействие на микробиоту толстой кишки. В качестве транспортной системы они использовали внеклеточные везикулы молока (mEV).
Ранее было показано, что mEV транспортируются через неонатальный Fc-рецептор (FcRn) и пептидный транспортер 1 (PEPT1) на эпителиальных клетках кишечника. Поскольку FcRn и PEPT1 на высоком уровне экспрессируются в проксимальном отделе тонкой кишки, этот механизм транспорта может способствовать ранней абсорбции антибиотиков, минимизируя побочные эффекты на микробиоту толстой кишки.
Однако природные mEV имеют ограничения: они плохо проникают через слой слизи и неэффективно инкапсулируют низкомолекулярные препараты. Чтобы преодолеть эти недостатки, авторы создали гибридные везикулы mEV-Lip, объединив mEV с ПЭГ-модифицированными липосомами. В качестве модели использовали β-лактамный антибиотик цефдинир.
Гибридные везикулы демонстрировали лучшую проходимость через слизь тонкой кишки по сравнению с природными mEV. В модели кишечного эпителия mEV-Lip эффективнее преодолевали барьер, сохраняя структурную целостность.
В везикулы заключили флуоресцентный краситель DiR, после чего перорально ввели мышам. При анализе органов было показано, что при использовании mEV-Lip красителя было больше в тонкой кишке и меньше - в толстой кишке. mEV-Lip лучше абсорбировались в тонкой кишке, чем Lip.
В mEV-Lip поместили антибиотик цефдинир, полученные везикулы обозначили как mEV-Lip@Cef. Инкапсуляция цефдинира в mEV-Lip была существенно выше, чем в природные mEV (56% против 11%). Биодоступность антибиотика при использовании mEV-Lip@Cef увеличивалась более чем в три раза. В моделях легочной инфекции и бактериемии, вызванных Klebsiella pneumoniae, лечение mEV-Lip@Cef значительно повышало выживаемость животных и эффективнее снижало бактериальную нагрузку.
Авторы предполагают, что пероральная доставка антибиотиков с помощью mEV-Lip может повысить эффективность терапии и снизить побочные эффекты, потенциально сокращая длительность госпитализации и связанные с ней риски.