Восстановление тимопоэза при старении через мРНК-экспрессию в печени
Старение существенно влияет на иммунную систему, в том числе на репертуар T-клеток, что ведёт к снижению устойчивости к инфекциям. Одним из ключевых механизмов у человека и других млекопитающих является инволюция тимуса - она ограничивает образование наивных T-клеток, сокращает разнообразие T-клеточных рецепторов (TCR) и ослабляет первичные иммунные ответы.
Ранее предпринимались попытки замедлить инволюцию тимуса с помощью гормонов, цитокинов, малых молекул и парабиоза, однако эффект был ограниченным, а методы трудно применимыми в клинике. Исследователи из США предложили альтернативный подход: экспрессировать тимусные факторы в печени, используя её как «фабрику» для выработки омолаживающих молекул.
Функциональный репертуар Т-клеток зависит от сигналов, способствующих их выживанию и трофическому действию: цитокинов, гормонов и аутопептидов MHC. Их уровень с возрастом снижается, что способствует иммунному ослаблению. С возрастом становилось меньше наивных клеток (Tcf7, Sell и Ccr7) и популяций со свойствами стволовых клеток (Bcl11b, Lef1, Id3 и Sox4) и больше — клеток памяти (Cd44, Eomes, Gzmb и Tbx21) и клеток с истощенным фенотипом (Pdcd1, Havcr2, Ctla4, Lag3, Tigit, Gzmk и Entpd1). Параллельно ослабляется сигнальный путь Notch, IL-7 и FLT3-L - факторов, критически важных для поддержания T-клеточного пула.
Для восстановления этих сигналов были выбраны три фактора: DLL1 (активатор Notch), FLT3-L и IL-7. Поскольку работа с тимусом затруднена, их экспрессию перенесли в печень. Факторы доставляли в виде мРНК в липидных наночастицах, которые после системного введения накапливались преимущественно в печени и обеспечивали временную экспрессию белков без выраженного иммунного воспаления.
У мышей не наблюдали изменений массы тела, функции печени или значимого воспаления. В отличие от рекомбинантных цитокинов, мРНК-подход не вызывал выраженного системного повышения провоспалительных медиаторов.
У стареющих мышей введение комбинации DLL1, FLT3-L и IL-7 (DFI) в течение 28 дней приводило к увеличению доли и числа наивных CD8+ T-клеток в крови, без роста популяции клеток памяти. Это сопровождалось увеличением массы тимуса и числа тимоцитов, что указывает на активацию тимопоэза. Отдельное введение факторов такого эффекта не давало.
DFI также частично улучшали функции антигенпрезентирующих клеток и В-клеток. У старых мышей, плохо отвечающих на вакцинацию овальбумином, терапия усиливала формирование антиген-специфичных CD8+ T-клеток.
Кроме того, у стареющих животных DFI усиливали противоопухолевый иммунитет и повышали эффективность иммунотерапии ингибиторами PD-L1, которые сами по себе были малоэффективны в пожилом возрасте.
После прекращения терапии положительные эффекты сохранялись ограниченное время и исчезали через несколько недель.
По мнению авторов, временное перепрофилирование печени для экспрессии и секреции различных терапевтических белков может стать универсальным подходом к управлению физиологическими процессами.
Источник: https://pcr.news/novosti/pechen-prevratili-v-fabriku-molodosti-immuniteta/