Противовирусная защита как источник мутаций: роль BK-полиомавируса и APOBEC в уротелии
Некоторые вирусы способны длительно персистировать в тканях человека и реактивироваться при коинфекциях или иммуносупрессии. BK-полиомавирус (BKPyV) обычно передается в детстве и бессимптомно сохраняется в эпителии почечных канальцев. Его ДНК часто выявляется в моче, причем с возрастом частота обнаружения растет. При иммуносупрессии, в том числе после трансплантации органов, BKPyV нередко реактивируется, повышая риск нефропатии, геморрагического цистита и рака мочевого пузыря, где вирусная ДНК иногда интегрируется в геном опухоли.
Семейство цитозиндезаминаз APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide-like) - важный компонент врожденного иммунитета, который повреждает вирусные геномы, преимущественно воздействуя на мотивы 5′-TCW-3′ (где W = A/T) в одноцепочечной ДНК и превращая цитозин в урацил. Изначально роль APOBEC3 была показана для ВИЧ, позже - для других вирусов. Считается, что давление APOBEC3 привело к снижению частоты TCW-мотивов у полиомавирусов. При этом аналогичные мутации характерны и для рака уротелия, однако вклад APOBEC3 ранее оставался неясным.
Исследователи из Великобритании и США изучали этот механизм на клетках и тканях человеческого уротелия. Через 21 день после заражения BKPyV в клетках активировался интерфероновый сигналинг I и III типов, что сопровождалось ростом экспрессии APOBEC3A. В нормальном уротелии частота мутаций увеличивалась в 2–8 раз. У двух из восьми доноров отмечалась высокая активность APOBEC3B и максимальная мутационная нагрузка.
В иммортализованной линии уротелия HBLAK заражение BKPyV приводило к повышению экспрессии APOBEC3B. При нокауте APOBEC3A и APOBEC3B признаки цитозинового дезаминирования исчезали, тогда как в контрольных клетках число мутаций в TCW-последовательностях возрастало почти в шесть раз, что указывает на ведущую роль APOBEC3B.
В тканях мочеточника и биопсиях пациентов на поздних стадиях инфекции наблюдали апикальную экструзию инфицированных клеток и активацию APOBEC3 в окружающем микроокружении, часто без прямого заражения этих клеток.
Авторы предполагают, что опухоли уротелия могут формироваться не из инфицированных клеток, а из клеток микроокружения, в которых противовирусная активность APOBEC3 приводит к накоплению мутаций, несмотря на отсутствие вирусной ДНК в опухоли.