Увеличение пула Treg реципиента как новый подход к профилактике РТПХ
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остаётся одним из ключевых методов лечения злокачественных и наследственных заболеваний крови, однако её основным осложнением по-прежнему является РТПХ (реакция трансплантат против хозяина). Она развивается, когда донорские Т-клетки повреждают ткани реципиента. Стандартная профилактика основана на длительной неселективной иммуносупрессии, которая снижает риск РТПХ, но сопровождается токсичностью, повышенной восприимчивостью к инфекциям и ослаблением противоопухолевого эффекта «трансплантат против лейкемии».
Исследователи из США предложили альтернативный подход: ещё до трансплантации избирательно расширить пул собственных регуляторных Т-клеток (Treg) реципиента, чтобы заранее сформировать подавляющую иммунную среду в тканях-мишенях РТПХ. Для этого использовали комбинацию агониста рецептора TNFRSF25 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 25, также известного как DR3) - препарата TL1A-Ig, и низкой дозы интерлейкина-2 (IL-2). Такой режим (TL1A-Ig + низкая доза IL-2) селективно стимулирует пролиферацию Treg.
В экспериментах на мышах введение TL1A-Ig и низких доз IL-2 приводило к выраженному увеличению числа Treg в крови, лимфоузлах, селезёнке и особенно в кишечнике уже через 4-12 дней. При этом роста провоспалительных Th17-клеток не наблюдалось. В органах-мишенях РТПХ Treg активно пролиферировали, что подтверждалось высоким уровнем Ki-67 - маркера клеточного деления. Формировалась устойчивая иммуносупрессивная среда, подавлявшая активацию эффекторных T-клеток.
После трансплантации костного мозга у животных, получивших предтрансплантационную стимуляцию, уже к четвёртому дню резко возрастало количество Treg в кишечнике и селезёнке. В отличие от контрольных животных, где ранние Treg были преимущественно донорского происхождения, в группе TL1A-Ig+IL-2 доминировали Treg реципиента, особенно в кишечнике. Это сопровождалось лучшей переносимостью трансплантации, снижением клинических проявлений РТПХ, сохранением массы тела и барьерной функции кишечника.
Дополнительно у таких животных сохранялось более высокое разнообразие кишечной микробиоты без вспышек условно-патогенных бактерий, характерных для РТПХ, и с преобладанием полезных облигатных анаэробов. Ключевая роль в эффекте принадлежала рецептору TNFRSF25: у нокаутных по нему мышей экспансия и функция Treg отсутствовали.
Важно, что в модели острого миелоидного лейкоза предтрансплантационная экспансия Treg не ослабляла противоопухолевый эффект: опухолевые клетки не выявлялись в костном мозге и других органах.
В целом работа показывает, что кратковременная селективная стимуляция Treg до трансплантации позволяет предупредить РТПХ, улучшить выживаемость и сохранить противоопухолевый иммунитет без необходимости длительной иммуносупрессии.