Три модификации Fc-фрагмента антитела усилили привлечение иммунных клеток в опухоли молочной железы
Рак молочной железы остаётся самым распространённым онкозаболеванием в мире и четвёртой по частоте причиной смерти от рака. Его лечение определяется экспрессией рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Трижды негативный РМЖ, лишённый всех трёх маркёров, отличается плохим прогнозом и высоким риском рецидива. Для HER2-положительных форм применение трастузумаба существенно улучшило выживаемость, однако со временем возникла резистентность к терапии.
Исследователи из Великобритании в своей работе сосредоточились на поиске новых мишеней и создании антител, сохраняющих активность против резистентных опухолей. Для этого они проанализировали транскриптомные данные пациентов с HER2+ и трижды негативным РМЖ. С помощью scRNA-seq и пространственного профилирования подтвердили сохранение эффекторных клеток, экспрессирующих FcγRIIIa - подтип рецептора, связывающегося с IgG-антителами.
В качестве мишеней были выбраны HER2 и фолатный рецептор α (FRα), экспрессия которых сохранялась после терапии. На этой основе исследователи сконструировали моноклональные антитела с повышенным сродством к FcγRIIIa, предполагая, что это усилит противоопухолевую активность. Комбинация гликоинженерии и точечных замен в Fc-области позволила значительно повысить аффинность антител при сохранении специфического связывания Fab-фрагмента с опухолевым антигеном и антипролиферативных свойств.
Модифицированные антитела оказались активнее вариантов дикого типа: они усиливали работу NK-клеток и макрофагов, стимулировали выработку провоспалительных цитокинов и сдерживали рост ортотопических ксенотрансплантатов HER2+ и FRα+ опухолей у мышей.
По словам первого автора исследования, доктора Алисии Ченовет (Alicia Chenoweth) из Королевского колледжа Лондона, внесённые изменения позволили значительно усилить иммунный ответ: «Наши антитела не только активируют иммунные клетки, находящиеся в супрессированном состоянии, но и переводят их в более активное состояние, что усиливает уничтожение раковых клеток».
Таким образом, модификация Fc-фрагмента стала эффективной стратегией инженерии антител, усиливающей их взаимодействие с иммунными рецепторами.