Долгосрочная безопасность и эффективность генной терапии при дефиците аденозиндезаминазы
Американские и британские исследователи представили результаты длительного наблюдения за пациентами с тяжелым врожденным комбинированным иммунодефицитом, вызванным дефицитом аденозиндезаминазы (ADA-SCID), которые получили экспериментальную генно-клеточную терапию. Работа опубликована в The New England Journal of Medicine.
Дефицит аденозиндезаминазы приводит к накоплению токсичных метаболитов пуринового обмена, поражающих лимфоциты и вызывающих глубокую лимфопению, что делает организм крайне уязвимым к инфекциям. Заболевание может сопровождаться задержкой развития, сенсоневральной глухотой и другими врожденными нарушениями. Традиционные методы лечения включают ферментозаместительную терапию пегилированной АДА, которая обеспечивает лишь частичную коррекцию метаболических нарушений, и трансплантацию донорских кроветворных клеток, сопряжённую с риском тяжелых осложнений.
Чтобы избежать этих рисков, была разработана генная терапия ex vivo, при которой у пациента выделяют собственные CD34⁺-клетки костного мозга, модифицируют их с помощью вирусного вектора, доставляющего рабочую копию гена ADA, и возвращают в организм. Если ранние попытки с использованием гамма-ретровирусных векторов были ограничены риском инсерционного онкогенеза, то новая технология на основе самоинактивирующегося лентивирусного вектора EFS-ADA LV позволила существенно повысить безопасность.
В исследование под руководством Клэр Бут включили 62 пациента - 33 в США и 29 в Великобритании. Все они с 2012 по 2019 год получили однократную терапию EFS-ADA LV после мягкой кондиционирующей подготовки бусульфаном без миелоабляции. Использовались аутологичные CD34⁺-клетки, трансдукцированные лентивирусным вектором с 2,7-3,7 копиями гена на клетку. Препарат вводился как в свежем, так и в криоконсервированном виде, что позволило стандартизировать процесс производства. Минимальный срок наблюдения составил 5 лет, медианный - 7,5 лет.
К концу периода наблюдения общая выживаемость достигла 100%. У 95% пациентов (59 из 62) через полгода после терапии наблюдалось стабильное приживление модифицированных клеток, устойчивая экспрессия гена и нормализация активности фермента, что сопровождалось полным восстановлением иммунной функции и отказом от ферментозаместительной терапии. Почти всем удалось отменить введение иммуноглобулинов, у большинства формировался полноценный поствакцинальный иммунный ответ. Трое пациентов, у которых приживления не произошло, получили аллогенную трансплантацию костного мозга.
За годы наблюдения не зарегистрировано случаев лейкопролиферации, клональной нестабильности или репликации вирусного вектора. Отмечались лишь легкие или умеренные нежелательные явления.
Исследование демонстрирует, что персонализированная генно-клеточная коррекция может стать жизнеспособной альтернативой донорской трансплантации и хронической заместительной терапии у пациентов с тяжелыми врожденными иммунодефицитами.
Источник: https://nplus1.ru/news/2025/10/20/curative-for-ada-scid