Т-клетки используют коингибиторный рецептор TIGIT для восстановления тканей после вирусной инфекции
Коингибиторные рецепторы - важный элемент иммунной системы, который позволяет уничтожать патогены, не повреждая собственные ткани. Один из таких рецепторов - TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain). Он подавляет активность эффекторных Т-лимфоцитов, способствует формированию толерантности дендритных клеток и экспрессируется на регуляторных Т-клетках (Treg), усиливая их иммуносупрессивное действие. Ранее показано, что ингибирование TIGIT у мышей повышает риск аутоиммунных заболеваний, но усиливает противоопухолевый иммунный ответ. В моделях вирусных инфекций, таких как LCMV (вирус лимфоцитарного хориоменингита) и грипп, TIGIT не влиял на контроль вируса, но ограничивал зону иммунопосредованного повреждения тканей. В последние годы также появились данные, что Treg участвуют в регенерации тканей (мышечной, легочной, нервной) и предотвращают развитие фиброза.
Чтобы определить, какую роль в этой защитной функции Treg играет TIGIT, международная группа исследователей провела серию экспериментов на мышах и выполнила транскриптомное профилирование Т-лимфоцитов. Сравнивая животных дикого типа и мышей с нокаутом гена Tigit (Tigit-KO), они показали, что после заражения вирусом LCMV у Tigit-KO-мышей наблюдалось более выраженное повреждение печени (повышение печеночных ферментов, инфильтрация иммунными клетками, признаки апоптоза гепатоцитов), а также рост сосудистой проницаемости в легких и почках. При этом у мышей дикого типа таких изменений не происходило. Уровни провоспалительных цитокинов и активность NK-клеток оставались неизменными, что указывает на дополнительный, независимый от подавления иммунитета механизм защитного действия TIGIT.
Анализ транскриптома Т-лимфоцитов из селезенки и легких методом секвенирования РНК единичных клеток показал повышение экспрессии Tigit на активированных Т-клетках при заражении LCMV. При этом отмечалась коэкспрессия Tigit с генами, связанными с репарацией тканей (Areg и др.). Коэкспрессия Tigit и Areg обнаруживалась во всех субпопуляциях Т-клеток, но наиболее выражена была в Treg и истощенных CD8⁺-клетках.
Чтобы уточнить, какие клетки - Foxp3⁺ Treg или CD8⁺ Т-лимфоциты - обеспечивают протективное действие TIGIT, исследователи с помощью технологии Cre-Lox (генетическая система, которая позволяет точечно “выключать” или изменять гены в определённых клетках или тканях) избирательно отключили Tigit в каждой из субпопуляций. Выяснилось, что удаление гена в Treg снижает экспрессию Areg, повышает сосудистую проницаемость и уровень печеночных ферментов, тогда как нокаут в CD8⁺-клетках таких эффектов не вызывал.
Учёные выяснили, как именно TIGIT связан с выработкой амфирегулина (Areg). Оказалось, что его синтез усиливается, когда Т-клеточный рецептор (TCR) активируется аутоантигенами из повреждённых тканей и под действием цитокинов. В этом процессе участвуют транскрипционные факторы HIF1α и Blimp-1, но только Blimp-1 зависит от TIGIT. Кроме того, TIGIT⁺ Treg, участвующие в репарации, по репертуару TCR и экспрессии маркеров отличались от «классических» тканевых Treg, что указывает на существование отдельной субпопуляции.
По словам профессора иммунологии Университета Цюриха Николь Жоллер, руководительницы исследования, эти результаты могут иметь значение для терапии хронических ран и состояний, сопровождающихся фиброзом, например цирроза печени. «Потенциально мы можем активировать TIGIT, чтобы усиливать процессы регенерации», - отмечает она.