Пациенты с поздним ответом на дупилумаб имеют уникальный молекулярный профиль
Протеомное исследование, направленное на изучение возможных причин того, почему некоторые пациенты с атопическим дерматитом (АтД) быстро и хорошо отвечают на дупилумаб, другие отвечают медленнее, а некоторые не отвечвают вообще, продемонстрировало, что молекулярные паттерны в этих трех группах сильно различаются.
По словам доктора медицины Эстер Дель Дука, преподавателя Лаборатории воспалительных заболеваний кожи в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай, Нью-Йорк, эти данные позволили выявить «отдельные системные профили биомаркеров». Результаты работы могу стать основой персонализированного подхода к назначению препаратов.
Исследование проводилось с участием 67 пациентов с АтД и 16 здоровых лиц контрольной группы. Сыворотку крови забирали в двух временных точках: через 20 недель после начала терапии дупилумабом и около 9 месяцев спустя. В эти временных точках (1 и 2) оценивалась панель из более чем 600 белков, являющихся маркерами активности иммунной, сердечно-сосудистой и нервной систем.
Критерием для дифференциации трех групп был балл по шкале Investigator Global Assessment (IGA) 0 или 1, что означало чистую или почти чистую кожу (или по крайней мере снижение IGA на 2 пункта от исходного уровня). Ранние ответчики были теми, кто соответствовал критерию в обеих контрольных точках, поздними ответчиками считались те, кто соответствовал этому критерию только в точке 2, а неответчики не соответствовали этому критерию ни на одном из визитов.
«На исходном уровне не было выявлено существенных различий в клинической тяжести, анамнезе или характеристиках пациентов», — сказала Дель Дука, представившая эти данные на последней пресс-конференции Конгресса Европейской академии дерматологии и венерологии (EADV) 2024 года.
Из 67 пациентов с АтД 39 отреагировали на терапию рано, 11 — поздно, а 17 не отреагировали вовсе. Различия в протеомном профиле пациентов также были ярко выражены. Нормализация протеома наблюдалась у ранних ответчиков при оценке во время второго визита. У поздних ответчиков протеомная дисрегуляция была существенной по сравнению со здоровыми добровольцами в первой контрольной точке, но во второй контрольной точке наблюдалось значительное улучшение. Хотя изменение в точке 2 все еще не было таким выраженным, как у ранних ответчиков при любом последующем наблюдении, Дель Дука описала протеомный профиль как улучшение на 45% по сравнению с первой точкой.
В группе не ответивших на лечение пациентов наблюдалось ухудшение показателей протеома при динамическом наблюдении. У не ответивших на лечение пациентов в точке 1 по сравнению с контрольной группой наблюдалось повышение концентрации многих белков, связанных с Т1-ответом, таких как ИФН-гамма, CXCL9 и CXCL10, и Т2-ответом, таких как ИЛ-4, а также Th17/22-ответом. При этом их уровень не нормализовывался и не увеличивался при динамическом наблюдении.
«У пациентов, не ответивших на лечение, уровень ключевых Th1-биомаркеров оставался значительно более высоким по сравнению с контрольной группой как на 1-м, так и на 2-м этапе наблюдения», со значением P < 0,05, сообщила Дель Дука.
При оценке изменений уровня белков, вовлеченных в процессы иммунной регуляции, исследователи продемонстрировали корреляцию между ухудшением показателей протеома и тяжестью АтД, определяемой по IGA, индексу площади и тяжести экземы, а также площадью поражению поверхности тела.
«Корреляционный анализ Спирмена выявил сильную корреляцию между улучшениями в биомаркерах в 1 и 2 контрольных точках с улучшениями клинических симптомов», — сказала Дель Дука. Она отметила связь между изменениями биомаркеров, связанных с Т-клетками, дендритными клетками и NK-клетками, и улучшением клинических симптомов.
Авторы исследования указывают на то, что результаты работы могут свидетельствовать о том, что терапевтические цели у пациентов с АтД вероятно будут различаться. Хотя протеомные исследования еще не проводились с другими методами лечения, они могут дать дополнительное представление о том, что пациенты с АтД различаются в ответе и на другие препараты.
Это важная работа, по словам Брижитт Дрену, доктора медицины, доктора философии, заведующей отделением дерматологии в университетской больнице Нанта, Нант, Франция. Она предположила, что из этих данных можно сделать вывод о том, что что терапия АтД, вероятно, предполагает воздействие на цитокины, выходящие за рамки тех, на которые непосредственно влияет дупилумаб, по крайней мере, у некоторых пациентов.
«По мере продвижения этой работы далее», — сказала она, — крайне важно определить, «существуют ли прогностические маркеры для оценки того, какие пациенты отреагируют на лечение».
Это небольшое исследование со множеством дополнительных переменных, которые необходимо учитывать для разработки клинически полезного инструмента, отметила Дель Дука. Однако эта работа имеет потенциал не только для персонализации уже существующих подходов к лечению, но и для выявления биомаркеров, повышенная регуляция которых наблюдается у неответчиков, что может лечь в основу создания новых терапевтических стратегий.