Пятничные чтения: A multimorphic mutation in IRF4 causes human autosomal dominant combined immunodeficiency. IRF4 International Consortium. Science Immunology. 20 Jan 2023. Vol 8, Issue 79. DOI: 10.1126/sciimmunol.ade7953
Австрийскими учеными выявлена мутация в гене IRF4, приводящая к развитию комбинированной иммунной недостаточности (КИН). Работа, опубликованная в журнале Science Immunology в январе 2023 года, включает в себя описание генетической основы заболевания, а также его клинических проявлений.
Первичные иммунодефициты (ПИД) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат генетические дефекты, приводящие к нарушениям в различных звеньях иммунной системы, что отражается в подверженности организма инфекционным заболеваниям, а также симптомам иммунной дисрегуляции. В настоящее время идентифицировано более 450 ПИД, однако с развитием возможностей генетической и иммунологической диагностики идентифицируются все новые причинно-значимые мутации и новые формы ПИД.
Гетерозиготная герминальная мутация, выявленная учеными в рамках обсуждаемого исследования, приводит к нарушению формирования ДНК-связывающего домена белка IRF4. Семейство регуляторных факторов интерферона (IRF) представляет собой 9 транскрипционных факторов, которые регулируют важные процессы врожденного и адаптивного звеньев иммунитета. IRF4 является фактором транскрипции гемопоэтических клеток, играющим важную роль в процессах развития Т- и В-лимофцитов, а также дендритных клеток и макрофагов. Ранее было продемонстрировано, что мыши с «нокаутированным» геном IRF4 имели нарушение активации и дифференцировки Т- и В-клеток, а также снижение всех изотипов сывороточных иммуноглобулинов.
Мутация в гене IRF4, приводящая к развитию КИН, была выявлена у семи пациентов из несвязанных семей, происходящих из четырех континентов. Клинически у всех пациентов отмечалось тяжелое рецидивирующее течение бактериальных инфекций, в том числе пневмоний, ассоциированных с Pneumocystis jirovecii (пневмоцистные пневмонии) и агаммаглобулинемия. У каждого пациента была выявлена одна и та же мутация в гене IRF4, имеющая аутосомно-доминантный тип наследования.
Расширенное фенотипирование клеток крови пациентов позволило выявить иммунологические нарушения, ассоциированные с идентифицированной мутацией, включая дефекты созревания В-лимфоцитов, переключения изотипов, дифференцировки плазматических клеток, также было выявлено снижение числа Тh-17 и Tfh клеток и снижение продукции цитокинов Т-клетками. Описанный ПИД также был воспроизведен на мышиной модели.
Исследователи обнаружили, что мутация гена IRF4 имеет «мультиморфный» эффект, оказывающий влияние на процессы активации и дифференцировки клеток иммунной системы. Несмотря на то, что мутантный IRF4 связывается с ДНК с большей аффинностью, чем его нативная форма, его транскрипционная активность в каноничных генах оказывается снижена. IRF4, связываясь с другими участками ДНК, изменяет нормальный профиль экспрессии генов. Эта мультиморфная активность представляет собой новый, ранее не описанный механизм развития заболеваний, что делает открытие ученых ценным не только с точки зрения клинической иммунологии, но и фундаментальной иммуногенетики.
Источник: IRF4 International Consortium; Fornes O, Jia A, Kuehn HS, Min Q, Pannicke U, Schleussner N, Thouenon R, Yu Z, de Los Angeles Astbury M, Biggs CM, Galicchio M, Garcia-Campos JA, Gismondi S, Gonzalez Villarreal G, Hildebrand KJ, Hönig M, Hou J, Moshous D, Pittaluga S, Qian X, Rozmus J, Schulz AS, Staines-Boone AT, Sun B, Sun J, Uwe S, Venegas-Montoya E, Wang W, Wang X, Ying W, Zhai X, Zhou Q, Akalin A, André I, Barth TFE, Baumann B, Brüstle A, Burgio G, Bustamante JC, Casanova JL, Casarotto MG, Cavazzana M, Chentout L, Cockburn IA, Costanza M, Cui C, Daumke O, Del Bel KL, Eibel H, Feng X, Franke V, Gebhardt JCM, Götz A, Grunwald S, Hoareau B, Hughes TR, Jacobsen EM, Janz M, Jolma A, Lagresle-Peyrou C, Lai N, Li Y, Lin S, Lu HY, Lugo-Reyes SO, Meng X, Möller P, Moreno-Corona N, Niemela JE, Novakovsky G, Perez-Caraballo JJ, Picard C, Poggi L, Puig-Lombardi ME, Randall KL, Reisser A, Schmitt Y, Seneviratne S, Sharma M, Stoddard J, Sundararaj S, Sutton H, Tran LQ, Wang Y, Wasserman WW, Wen Z, Winkler W, Xiong E, Yang AWH, Yu M, Zhang L, Zhang H, Zhao Q, Zhen X, Enders A, Kracker S, Martinez-Barricarte R, Mathas S, Rosenzweig SD, Schwarz K, Turvey SE, Wang JY. A multimorphic mutation in IRF4 causes human autosomal dominant combined immunodeficiency. Sci Immunol. 2023 Jan 20;8(79):eade7953. doi: 10.1126/sciimmunol.ade7953. Epub 2023 Jan 20. PMID: 36662884.